Неврологические осложнения ВИЧ-инфекции

1. Неврологические осложнения ВИЧ-инфекции Stephen Raffanti MD MPH Comprehensive Care Center Vanderbilt University Подготовлено Д.А. Дегтеревым, 2010 год

2. Обзор • Эпидемиология неврологических заболеваний • Нейропатогенез • Клинические проявления • Оппортунистические инфекции • ЦНС лимфома • Прогрессирующие двигательные синдромы • Периферические невропатии • Комплекс СПИД-Деменция (КСД)

3. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ • Пре-ВААРТэраотличаласьвысокой частотой неврологических заболеваний: в 7-20% при установке диагноза СПИД, в 39-70% превалировала при ВИЧ/СПИД, в >70% при посмертном исследование. • ВААРТ эра ожидаемо снизила частоту возникновения неврологическихоппортунистических инфекций, ЦНС лимфомы and КСД (который может развиватьсяпри высоком уровне CD4).

4. Риск неврологических заболеваний упациентов из группы риска • ОсложнениеЧастота • ПМЛ 4% • Токсоплазменный энцефалит5-15% • Криптококковый менингит6-10% • ЦНС лимфома7-10% • ЦМВэнцефал./радикулопатия20-40% • КДС15-30% • DSPN >30% • Что неизвестно так это то, как продлить терапию с или без иммунного ответа, оказывая влияние на частоту возникновения и проявления этих заболеваний.

5. Нейропатогенез • ВИЧ нейровирулентен, но не нейротропен: • Вирус не может инфицировать напрямую культуру нейронов; • In situ гибридизацияне выявляет значительного количества свободных вирусов в мозговой ткани. • ВИЧ можетэффективно инфицировать моноциты, макрофаги и возможно некоторые глиальные клетки: • При острой инфекции менингиальные макрфаги вовлечены сильнее всего; • На поздней стадии болезни периваскулярные макрофаги и микроглиальные клетки преобладают. • Инфекция проявляется каскадом токсических медиаторов: • Цитокины, производные арахидоновой кислоты, интерфероны, интерлейкиныи gp120 все ассоциируются с обусловленным вирусом воспалением.

6. Нейропатология • Повреждение нейронов является результатом воспалительного процесса. • В головном мозге: реактивный астроглиоз, побледнение миелина, гибель нейронов, перестройка дентритных процессовпри наиболее значительных повреждениях выявляется в глубоких слоях серого вещества (атрофия). • В периферических нейронах: дегенерация аксонов, эндоневральное периваскулярное воспаление (DSPN) илипериваскулярное воспаление с сегментарной демиелинизацией, опосредованной макрофагами (IDP).

7. Клиническиепроявления • Оппортунистические инфекции: • Четыре, встречающиеся более, чем в 90% случаев, клинически значимых инфекций ЦНС: Криптококковый менингит, Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ), Токсоплазменный энцефалит, ЦМВэнцефалит/радикулопатия. • Все четыре инфекции наблюдаются у пациентовиз “группы риска”. • Все четыре инфекции снижают частоту пациентов, ответивших на ВААРТ. • Все четыре инфекции могут иметь различную длительность течения при сопутствующей успешной ВААРТ.

8. Клинический случай№1 • 43-летний водитель грузовика, CD4 88 клеток/мм3, ВН 16,900 копий/мл, с симптомамиголовная боль, лихорадка, тошнотаи общая слабостьв течение трёх недель. Течение с периодами обострения и затухания.Вчера он себя чувствовал относительно хорошо. • Объективно выявляется дискомвфорт в отсутствие очаговых проявлений. T 100.2.

9. Клинический случай №1 • КТ головы с/без контраста в норме. • Спинномозговая жидкость (СМЖ): давление 220 мм H2O, лейкоциты4 клетки/мм3, глюкоза 68 (80) мг/дл, белок 45 мг/длиположительная реакция на китайскую тушь (india ink). • В плазме крови Сrypto АГ+ с титром 1:256.

10. Клинический случай №1 • Насколько необычна продолжительность данного осложнения? Течение с обострением и затуханием процесса? • Каковы факторы плохого прогноза в данном случае? А хорошего прогноза? • Как часто отсутствуют классические менингиальные симптомы? • Есть вероятность, что МРТ могло бы обнаружить изменение? Если это так, могли бы эти находки что-то поменять в ведение пациента?

11. Криптококковый менингит • C. neoformansявляется инкапсулированным грибом, вдыхаемый в мелкие дыхательные пути, где обычно вызывает субклиничекое поражение; диссиминация в ЦНСне связана с иммунореактивностью лёгких. • C. neoformans не продуцирует токсинов и вызывает незначительную воспалительную реакцию. Главный повреждающий фактор – это капсула.

12. Криптококковый менингит • Клинические проявления: • Головная боль (70-90%), лихорадка (60-80%), слабость (76%), ригидность мышц затылка (20-30%), фотофобия (6-18%), эпиприпадки (5-10%),тошнота. • До 40% случаев начинаются с клинически генерализованного поражения • Средняя продолжительность симптомов составляет 30 дней. • Факторами плохого прогноза являются изменение психического статуса, увеличение ликворного давления, лейкоциты <20 клеток/мм3. • Диагноз устанавливается на основании исследования СМЖ с китайской тушью (india ink) (74-88%), Crypto AГплазма/СМЖ (99%), культура СМЖ. • Уровень Crypto AГне указывает на тяжесть заболевания, а также не является маркёром ответа на терапию.Crypto AГв плазме крови может исключить клинику заболевания у ВИЧ-положительных, но не у ВИЧ-негативных пациентов.

13. Криптококковый менингит • Терапия: • Острая инфекция: Aмфотерицин B (0.7-0.8 мг/кг/сут) на 14 днейс или без 5-FC 25 мг/кг QID затемФлуканозол 400 мг/сутна 8-10 недель. • Поддерживающая: Флуканозол 200 мг/сут. • Повторная люмбальная пункция при давление СМЖ > 250 мм. Придание возвышенного положения. • Альтернативная: флуканозол 400-800 мг/сут + 5 FC на 6-10 недель, затем поддерживающая терапия; липосомальные препараты • Прекращение поддерживающей терапии приуровне CD4 > 100-200 клеток/мм3 в течение 6 месяцев, в отсутствие симптомов.

14. Клинический случай №1 • Пациенту была начата терапия Амфоторицин + FLU. Суммарная доза Амфоторицина 1 грамм , 1 неделю FLU. Люмбальная пункцияпроводилась три раза, давление снизилось. Терапия флуканозолом начата с 400 мг/сут. • В настоящее время проводится терапия двумя химиопрепаратами. 6 летотсутствует криптококкоз. ВН <50 копий/мл, CD4 468 клеток/мм3. Флуконазолбыл прекращён. • Рецидивов криптококкоза небыло.

15. Клинический случай №2 • 31-летний стоматолог-гигиенист поступившая в приёмное отделение с впервые возникшим эпиприпадком.CD4 122 клеток/мм3, ВН 22,000 копий/мл. В анамнезерастущая лихорадка в течение 10 дней, некоторая замкнутость, социальная отчуждённость. • Объективноотмечается постиктальное состояние, лихорадящая женщина с плохим прикусом, сомнительнаяслабость в левой руке.

16. Клинический случай №2 • МРТ головного мозга выявило множественные гиперинтенсивные кольцевидные очаги в области базальных ганглиев справа и границы белого и серого вещества. • Токсоплазменный IgG в плазме был положительный. • Состояние пациента несколько улучшилось в приёмном отделение, но сохранялась слабость в левой руке и замедленность мышления.

17. Клинический случай №2 • Диагноз установлен? Могут ли другие исследования подтвердить его? • Может Toxo IgM быть положительным? • Могла бы КТ быть более чувствительной, чем МРТ при поиске очага поражения? • ПЭТ необходимо? • Биопсия мозговой ткани необходима?

18. Токсоплазменный энцефалит • T. gondii является широко распространённым внутриклеточным паразитом,окончательный хозяин кошка (миллионы ооцист выделяются ежедневнос кошачьими фекалиями во время активной инвазии!). Пациенты СПИДмогут инфицироваться или по средством прямого контакта с кошачьими фекалиями или проглотить тканевые цисты с куском недожаренного мяса. • Клинически заболевание является реактивным; у 30% пациентов СПИДс нормальными серологическими пробами появится токсоплазенный энцефалит, если не будет проводится профилактика. • Доминирующие серотипыизменчивы в большинстве национальных и межнациональных группах (10-40% США, >70% Франция, развитые страны) • В большинстве случаев клиника заболевания возникает при уровне CD4 менее 100клеток/мм3, но примерно в 20% при 100-200 клетках/мм3. • Патологические проявления от локализованного гранулематозного процесса до диффузного некротического энцефалита.

20. Токсоплазменный энцефалит • Клиническая картина включает очаговые неврологические знаки (50-89%), эпиприпадки(15-20%), лихорадку (56%), общемозговые симптомы, психические нарушения. • Часто предположение о диагнозе основывается на характере поражения, клиническом течение, группе рискаи серологических находках. • Возможный диагнозподтверждается данными биопсии или ответом на терапию токсоплазмозаза определённый период времени. • У пациентов должна быть клиническая динамика – нейродефицит не обязательно дихорадка или головная боль- за 5 дней (50%), 7 дней (70%) и14 дней (90%). Напротив, пациенты лимфомой ЦНС имеют усиление симптомов в течение 10 дней терапиии.

22. Токсоплазменный энцефалит • Лечение: (не менее 6 недель, ответ в 80-90% ) • Обострение:Сульфадиазин (4-8 гр/сут) илиКлиндамицин (600 мгкаждые 6 часов); • Плюс • Пириметамин (200 мгодноразово, затем 50-75мг/сут) с фолиевой кислотой (10-20 мг/сут) • Менее доказанные режимы: макролиды (азитромицин, кларитромицин)илиатовакон (750 мг QID) плюспиримети фолиевая кислота. • Поддерживающие:Без поддерживающей терапии частота рецидивов достигает 50-70% в течение года. Поддерживающая доза ниже для сульфадиазина (50%), таже доза для клиндамицина, пириметамин 25-50мг/сут. • Поддерживающая терапия может быть прервана, если СD4>200 в течение 6 месяцев и состояние пациента стабильно.

23. Клинический случай №2 • Пациент получал эмпирическое лечение от бактериального/токсоплазменного энцефалитов препаратами сульва/леваквин. GI непереносимость препятствовала лечению. Биопсия подтвердила диагноз. Проведена терапия Клиндамицином с положительным эффектом. • Начата ВААРТ с клиническим, вирусологическим и иммунологическим ответами. Пациент прибавил в весе, самочувствие улучшилось ипроба с повторной терапиейсульфа оказалась толерантной. Продолжена ВААРТ.

24. Клинический случай №3 • 33-летний безработный,злоупотребляющий наркотиками, мужчина оказался в приёмном отделения, бродяжничая в окрестностях клиники. • При осмотре отмечены кахексия, заторможенность и дизартрия.T 100.4, CD4 14 клеток/мм3, ВН 648,000 копий/мл.

25. Клинический случай №3 • МРТ гиперинтенсивный очаг 4см в диаметрев области мозолистого тела в отсутствии отёка и масс-эффекта. • Пациент был стабилен, но заторможен. • Выполнена люмбальная пункция.

26. Клинический случай №3 • Какие исследования следовало бы выполнить со СМЖ ? • Можно ли определиться с диагнозом не прибегая к биопсии головного мозга?

27. Первичная лимфома ЦНС • B-клеточныеопухоли, высоко злокачественные (73%). • Возникают у пациентов с очень выраженным иммунодефицитом (CD4 < 50 клеток/мм3), что нехарактерно для генерализованной НХЛ. • Симптомы включают в себя очаговый неврологический дефицит (38-78%), нарушение чувствительности (57%), эпиприпадки (21%), краниальные невропатии (13%). • 50% пациентов имеют одиночный очаг, обычно в области серого вещества. Токсоплазмоз обычно проявляется множественным поражением, мелкими и располагающимися в области базальных ганглиев, но два заболевания не могут быть найдены на одном снимке.

29. Первичная лимфома ЦНС • Диагноз основывается на клинической картине, нейровизуализации, исследовании СМЖ и биопсии головного мозга. • Чувствительность ПЦР СМЖ на вирус Эпштейн-Барравна 66-99%,а специфичность - 60-99%. • Лечение лучевая терапия +/- химиотерапия. • Результыты терапия зависит от стадии заболевания и контролем за ВИЧ-инфекцией.

30. Клинический случай №3 • Серологические анализы на токсоплазмоз отрицательные. ПЦР на вирус Эпштейн-Бар отрицательная. По данным ПЭТ выявляется гиперметаболизм.Для нейрохирургического вмешательства очаг был недоступен. Пациент не ответил на эмпирическую терапию бактериальной инфекции и токсоплазмоза. • Пациент стал ещё более заторможен.Семья отказывалась от дальнейших диагностических поисков и лечения. • Пациент был переведён в хоспис, где скончался две недели спустя.

31. Клинический случай №4 • 42-летний механикпоступил с клиникой левостороннего гемипареза и зрительными расстройствами. CD4 98 клеток/мм3, ВН 234,000 копий/мл. • Объективноэто несколько замедленно говорящий мужчина, с нормальной температурой, левосторонним гемипарезом и гомонимной гемианопсии.Края диска зрительного нерва размыты.

32. Клинический случай №4 • МРТ головного мозга выявило диффузное билатеральное поражение белого вещества в субкортикальной области. Теменно-затылочный синдром отмечен в левой части тела. МР-сигнал не усилен, масс-эффект отсутствует. • В СМЖдавление не изменено, белок 50 мг, глюкоза 82, лейкоциты 6.

34. Клинический случай №4 • Какие другие пробы можно провести с СМЖ? • Какие симптомы типичны для прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии?

35. Прогрессирующая мультифокальнаялейкоэнцефалопатия(ПМЛ) • ПМЛ- это демиелинизирующее заболевание ЦНС,обусловленное инфицированием олигодендроцитов папововирусом (JCV). • JCV не инфицирует нейроны, но определяется в дендритических клетках, урогенитальных клетках, В-лимфоцитах в селезёнке, костном мозге и лимфоцитах периферической крови. • К десяти годам 40-60% населения имеют антитела к JCV. Заболевание развивается только при тяжёлом иммунодефиците.Острая стадия заболевания протекает незаметно. • Гистологически выявляется множественные очаги демиелинизации с гиперхроматофильными увеличенными ядрами олигодендроцитов и крупными аномальными астроцитами. • Поражение может возникать в любом месте, но обычно в белом веществе, чаще в теменно-затылочной области. Поражаются также серое вещество, мозжечок, ствол мозга и редко спинной мозг.

36. Прогрессирующая мультифокальнаялейкоэнцефалопатия (ПМЛ) • Клинические проявления возникают у пациентов с выраженной стадией болезни, и начало может быть незаметным, развивающимся в течение нескольких недель. • Клинические симптомы включают гемипарез (43%), когнитивные нарушения (22%), расстройства речи (28%),зрительные нарушения (16%), сенсорный дефицит (14%) и эписиндром (5%). • Отличительными признаками заболевания являются очаговые неврологические знаки, поражение белого вещества в отсутствие масс-эффекта.

37. Прогрессирующая мультифокальнаялейкоэнцефалопатия (ПМЛ) • Диагноз основывается на клинической картине, нейрорадиологических находках, анализе СМЖ и в идеале тканевой биопсии. • ПЦР JCV из СМЖявляется специфическим тестом, но приб оры для подтверждения диагноза имеют различную чувствительность. Чувствительность метода колеблится в пределах 30-61%, специфичность ~99%. • Отличить ПМЛ от КСДбывает сложно. Однако, более быстрое течение, меньшая частота когнитивных расстройств, сопровождающихся деменцией (замедление мыслительных процессов), очаговые неврологические симптомы и обширная субкортикальная область поражения, подтверждает ПМЛ. • Лечебные усилия в основном безуспешны. ВААРТ может оказывать положительный эффект.Проходящие исследования изучают лекарственную активность цитозин-арабинозида (ARA-C) на зарегистрированных пациентах.Одиночные сообщения подтверждают некоторую эффективность терапии.Примерно, 7% пациентоввыздаравливает без какой-либо терапии. Эти пациенты обычно не имеют выраженного иммунодефицита.

38. Выживаемость и ПМЛ • 118 исследованных пациентов ПМЛ • медиана возраста: 36, • медиана CD4: 85 клеток/мм3, • средний log HIV: 4.85 • Выживаемость: • 33 выздоровление или улучшение • 40 стабализация или ухудшение • 45 смерть • CD4<100 клеток ассоциируется с увеличением смертности • (Berenguer et al, CID 2003) • Возможно ранее развитие в ВААРТ эру.

39. PET/SPECT-сканированиеипоражение ЦНС СПИДом • 20 пациентов СПИДом с очагами, накапливающими контраст: 7/8 пациентам с токсоплазмозомбыло проведено ПЭТ сканирование, 7 имели гипометаболические повреждения, 6 пациентов лимфомой гиперметаболическое повреждение.7 пациентовимеют различные результаты (Pierce 1995). • SPECT сканирование 37 пациентов СПИДом, имеющих интракраниальное поражение: у 12 имелось повышенная интенсивность фокального накопления; все20 имели Bx доказанную лимфому.У 25 накопление отсутствовало; 24 имели клинику токсоплазмоза, у одного MTB отсутствовало (Ruiz 1996). • 24 пациента СПИДомс объёмным поражением ЦНС на МРТ прошли SPECT. У 8 установлена лимфома, у всех результаты сканирования положительные, 7/10 пациентов токсоплазмозом имели отрицательные результаты сканирования. 1 пациент с Blasto и 3 ПМЛимли отрицательные результаты сканирования. MTB было +/- по результатам сканирования. (Barker 1997)

40. Биопсия головного мозгапри поражении ЦНС СПИДом • Биопсия головного мозга должна быть в случае: • В предполагаемый TE, когда эмпиричекая терапия неудачна; • В быстро прогрессируюго одиночного очага поражения; • У пациентов клиническая картина TE, но надёжная история на основании сульф PCP профилактика; • У пациентов недавно проведена кортикостероидная терпия. • У пациентов с необъяснимым потенциально курабельные поражения. • Другие патогены/состояниядолжны предполагаться: лимфома,бактерии включая T. pallidum, BA, ПМЛ, MTB.

41. Клинический случай №4 • ЛП проведена дважды, ПЦР на вирус Эпштейн-Бар дважды отрицательный, ПЦР на паповавирус положительный в одной лаборатории и отрицательный в другой. • Биопсия головного мозга выявила изменения соответствующие ПМЛ. • Пациенту начат новый режим противовирусной терапиис щадящим применением препаратов. Темп неврологических нарушений замедлился.Пациент остался инвалидом, но с возможностью функционировать.Уровень CD4 вырос до638 клеток/мм3, ВН<400 копий/мл.

42. Клинический случай №5 • 41-летний артист из штат Кентукки с быстро прогрессирующей слабостью обеих ног, задержкой мочи и болью в пояснице. Уровень CD4 33 клетки/мм3. • Объективнонаркоман с хронической болью в спине, вялым нижним парапарезом, “седловидной анестезией”, Сухожильные рефлексы в обеих ногах отсутствуют.

43. Клинический случай №5 • Какие особенности представленного случая дают основание думать, что такое встречается относительно редко.Какие заболевания должны быть включены в дифференциальный диагноз? • Какими должны быть следующие исследования и как быстро их необходимо провести?

44. Клинический случай №5 • МРТ спинного мозга с контрастом выявила диффузное усиление сигнала в области конского хвоста и конуса и слипание корешков (симптом «снежной бури»). • В СМЖ отмечалось 14,000 лейкоцитов, 90% нейтрофилов, глюкоза 34мг/дл, белок 240 мг. • Осмотр глазного дна обнаружилпризнакиЦМВ-ретинита. • ПЦР не была выполнена.

45. Прогрессирующий моторный синдром при ВИЧ • ЦМВ полирадикуломиелит редкое (<2%) заболевание встречающиеся у пациентов на продвинутой стадии СПИДа, как бысто прогрессирующий нижний вялый паралич, который включает боль в спине, задержкой мочи/кала, чувствительными расстройствами. • Диагноз основывается на клинической картине, изменениях в СМЖ (нейтрофилёз, увеличение белка), МРТ находкахи доказанной ЦМВ-инфекции (осмотр глазного дна, ПЦР крови или СМЖ). • Большинство пациентов было описано в пре-ВААРТ эру и продолжительность их жизни была низкой с различным ответом на терапию. • Хотя не существует крупных контролируемых исследований, в многочисленных работах указывается, что терапия ганцикловиром и фоскарнетом может иметь преимущество перед мототерапией.

46. Прогрессирующий моторный синдром при ВИЧ • Воспалительная демиелинизирующая полирадикулоневропатия (ВДП) может на ранних стадиях быть схожа с ОВДП,при прогрессирующем вовлечение мышц двух и более конечностей. Чувствительные расстройства могут предшествовать двигательным.Течение может походить на синдром Гийен-Баре. • ХВДП– это медленно прогрессирующее поражение, преимущественно моторных волокон нижних конечностей, рецидивирующее в течение нескольких месяцев. • При стимуляционная ЭМГ выявляют замедление проведения возбуждения по нервным волокнам и признаки первичной демиелинизации. Некоторая степень аксональной дегенерации.При ОВДПизменения менее выражены. Биопсия икроножного нерва указывает на отёк, периваскулярную инфильтрацию и вызванную макрофагами сегментарную демиелинизацию.Включение ЦМВ в Швановские клетки идентифицируется на поздних стадиях ХВДП. • Терапия, включающая в себя плазмаферез, иммуноглобулины в/в, преднизолон, эффективна, но зачастую временно. До 15% пациентов выздоравливают и без специфической терапии.

47. Прогрессирующий моторный синдром при ВИЧ • ВИЧ-ассоциированная миелопатия редка (<4%) проявляется на продвинутых стадиях заболевания, симптомами спастического тонуса в ногах, падениями, замедленной ходьбойи медленным прогрессированием тазовых расстройств, нижней параплегией. • Повышение сухожильных рефлексов и спастика встречаются чаще всего. • Томография и анализ СМЖ не изменены, за исключением небольшого увеличения уровня белка. • Гистолгически выявляется васкулярная миелопатия с незначительной воспалительной реакцией. • Поддерживающая терапия и восстановительное лечение.

48. Прогрессирующий моторный синдром при ВИЧ • К другим причинам двигательной слабости относятся: • Поражение спинного мозга обусловленного инфекционным или опухолевымпроцессом, зачастую быстро текущим, с разным уровнем нарушения чувствительности, включая боль в пояснице, может вовлекать грудной и шейный уровни спинного мозга и возможна визуализация или измения в СМЖ для постановки диагноза. • Пациенты из эндемических зон, должны проверяться на HTLV-I ко-инфекцию. • Редко, множественные мононевропатии могут быть схожи с мышечной слабостью.

49. Клинический случай №5 • Госпитализированный пациент, недавно стал принимать Ганцикловиром.Из-за тяжёлой цитопении, осложнившей терапию, препарат изменён на фоскарнет.Неврологические расстройства быстро нарастали с развитием параплегии и комы. • Пациент скончался чрез 8 дней. • От аутопсии родственники отказались.

50. Клинический случай №6 • 38-летний агент по продаже недвижимости предъявил жалобы онемение, покалывание и боль в стопах и дистальной части нижних конечностейпрогрессирующие в течение нескольких месяцев. • CD4 424 клеток/мм3, ВН<400 копий/мл, терапия была представлена D4T, DDI и нелфинавир. • Объективнокрепкий мужчина, мышечная сила 5 баллов, болевая и вибрационная чувствительность сохранны. Походка не изменена.