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青海大学医学院 免疫学教研室

医学 免疫 学. Medical Immunology. 第五版. 青海大学医学院 免疫学教研室. 第八章 主要组织相容性复合体 (Major Histocompatibility Complex,MHC). 教学内容. 概述 MHC 结构及其多基因特性 MHC 的多态性 MHC 分子与抗原肽的相互作用 MHC 的生物学功能 HLA 与临床医学. 概述.

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Presentation Transcript

  1. 医学免疫学 Medical Immunology 第五版 青海大学医学院 免疫学教研室

  2. 第八章 主要组织相容性复合体 (Major Histocompatibility Complex,MHC)

  3. 教学内容 • 概述 • MHC 结构及其多基因特性 • MHC 的多态性 • MHC 分子与抗原肽的相互作用 • MHC 的生物学功能 • HLA 与临床医学

  4. 概述 • 20世纪40年代已确定，小鼠近交系之间皮肤移植物的排斥由分布在不同染色体上的多个基因决定。其中第17染色体上的H-2基因是一基因复合体，它在组织不相容引起的排斥中起主要作用，故称其为主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex, MHC) • 各种哺乳动物都拥有，人的MHC统称为HLA（human leukocyte antige)。 • MHC在启动特异性免疫应答中起重要作用。 一、MHC的发现

  5. 二、基本概念 • 组织相容性： 是在个体间进行，器官或组织移植时，供体与受体双方相互接受的程度。 • 组织相容性抗原：(Histocompatibility antigen） 移植排斥反应属于免疫反应，它是由细胞表面的同种异型抗原诱导的。这种代表个体特异性的同种抗原称为组织相容性抗原。（或引起器官移植排斥反应的抗原，又称移植抗原。）

  6. 二、基本概念 • 主要组织相容性抗原系统： (major histocompatibility antigen system, MHS) 能引起强而快的移植排斥反应的抗原。 • 次要组织相容性抗原系统 (minor histocompatibility antigen system, mHS) 引起弱而慢的移植排斥反应的抗原。

  7. 二、基本概念 • 主要组织相容性复合体 • （major histocompatibility complex，MHC） • 是脊椎动物某一染色体上编码主要组织相容性抗原、控制细胞间相互识别、将抗原信息提呈给CD4+的T细胞、调节免疫应答的一组紧密连锁的基因群。 MHC 编码MHC分子的基因组人类MHC HLA复合体（第6Cs） 编码的蛋白产物：HLA分子小鼠MHC H-2复合体（第17Cs） 编码的蛋白产物：H-2抗原 概念区分： MHC、H-2复合体、HLA复合体------基因 MHC分子、H-2分子、HLA分子------抗原

  8. 第一节 MHC结构及其多基因特性 • 多基因性是指MHC由多个位置相邻的基因座位组成，编码产物具有相同或相似的功能。 • 组成MHC的基因传统上分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ类。 • MHC-I和MHC-II类基因的产物具有抗原提呈功能，直接涉及T细胞的激活和分化，参与调控特异性免疫应答。Ⅲ类基因为免疫功能相关基因，主要参与调控固有免疫应答。

  9. 一、经典的 MHC-Ⅰ类和Ⅱ类基因 1.小鼠的MHC：H-2复合体 • 位于小鼠的第17对染色体,约1500kb • 由Ⅰ类、Ⅱ类、Ⅲ类基因组成 • Ⅰ类和Ⅱ类基因参与免疫应答的遗传调控 • Ⅲ类基因编码补体成分和炎症相关的免疫分子 • 通常所说为MHCⅠ类和MHCⅡ类基因 9

  10. 一、经典的 MHC-Ⅰ类和Ⅱ类基因 2.人的MHC：HLA复合体 • HLA（human leukocyte antigen) : 最初在人的白细胞上发现的。 • HLA：即人类白细胞抗原，是人的MHC，位于第6号染色体短臂上的一群紧密连锁的基因群，其编码产物参与免疫应答和免疫调控。 10

  11. 一、 经典的 MHC-Ⅰ类和Ⅱ类基因 2.人的MHC：HLA复合体 • HLA基因复合体位于人6p21.31,全长约3600kb, 包括224个基因座位； • 由HLA Ⅰ类、Ⅱ类、Ⅲ类基因组成; • HLA-I类基因集中在远离着丝点的一端，包括B、C、A三个座位（经典基因）; • HLAII类基因在复合体中位于近着丝点一端，由DP、DQ、DR三个亚区组成; • HLAⅢ类基因包括编码补体成分的基因和炎症相关基因。 11

  12. I-类基因:HLA-A、B、C MHC(HLA复合体) HLA-I类分子 II-类基因:HLA-DP、 DQ、DR HLA-II类分子 III-类基因 12

  13. 二、Ⅰ类和Ⅱ类基因的表达产物——HLA分子 （一）HLA抗原的组织分布 Ⅰ类抗原分布： 广泛分布于体内各种有核细胞表面（成熟红细胞、神经细胞、成熟的滋养层细胞不表达）。 Ⅱ类抗原分布： B细胞、单核/M、树突状细胞、并指状细胞等 抗原提呈细胞（APC）以及血管内皮细胞、精细胞、 活化T细胞表面。 13 13

  14. MHC-I MHC- II 抗原肽 结合单位 a1 a2 a1 b1 Ig样单位 a3 b2m a2 b2 跨膜单位 （二）HLA抗原的分子结构 I和II类MHC分子均由一条a和一条b链非共价结合而成。a链均为跨膜蛋白，MHC-I的b链是可溶性的b2m，II类分子的b链为跨膜蛋白。从功能上可以将MHC分子分为抗原肽结合单位、Ig样单位和跨膜单位。 14 14 14

  15. ——有两条肽链，一为α链（重链），另一为β2微球蛋白，形成异二聚体。——有两条肽链，一为α链（重链），另一为β2微球蛋白，形成异二聚体。 1、HLA-Ⅰ类分子 同内源性抗原肽结合 同T细胞表面CD8结合 参与信号转导

  16. 2、HLA-Ⅱ类分子 ——由α链和β链组成异二聚体。 同外源性抗原肽结合 与T细胞表面CD4分子 参与信号转导

  17. HLA-Ⅰ分子与 HLA-Ⅱ分子的比较 17

  18. 三、免疫功能相关基因 （一）血清补体成分编码基因： III类基因 （二）抗原加工提呈相关基因（位于II类基因区） PSM、TAP、、HLA-DM、HLA-DO、TAP相关蛋白基因等。 （三）非经典I类基因： HLA－E， HLA－F，HLA－G （四）炎症相关基因： TNF，I-κB,MHCI类相关基因（MICA / B）,HSP70 18

  19. 第二节 MHC的多态性

  20. 一、 HLA多态性的概念 多态性是指在一随机婚配的群体中，染色体同一基因座位有两种以上基因型，即可能编码二种以上的产物。MHC复合体是已知的人体最复杂的基因复合体，有高度的多态性，其原因有二： 1、复等位基因 MHC的每一个基因座位都存在为数众多的复等位基因，由于各个基因座位组合是随机的，因此MHC基因型可108，这是MHC多态性的主要的原因。 2、共显性 每个细胞表面表达父系和母系两种HLA分子。

  21. 二、连锁的不平衡性和单体型： 由于MHC复合体的各座位是紧密连锁的，如果各等位基因随机组合构成单体型，则某一单体型的出现频率应等于组成该单体型的各基因频率的乘积。但实际上，MHC各基因并非完全随机地组成单体型。此即连锁不平衡性，即两个或两个以上基因座位的等位基因同时出现在一条染色体上的几率高于随机出现的频率。

  22. 三、多态性的意义 赋予物种极大应变能力，抵抗外来多种病原体;可用于个体识别，但不利于寻找同种移植物供者。

  23. 第三节MHC分子和抗原肽的相互作用

  24. 一、抗原肽与HLA分子相互作用的分子基础 锚定位:HLA分子肽结合槽内与抗原肽特定氨基酸残基结合的部位。 锚定残基: 能与HLA分子肽结合槽内锚定位结合的抗原肽特定氨基酸残基。 25

  25. 二、抗原肽与MHC分子相互作用的特点 1.抗原肽与MHC分子的结合具有一定的特异性： HLA分子识别抗原肽的共同基序而非抗原表位，一种HLA分子可以与具有共同基序的多种抗原肽结合，也可以提呈同一抗原分子的不同表位，并非呈现一对一的关系，特异性不高。 2.个体差异性：不同MHC分子可选择性地结合具有不同锚定位和锚定残基的肽段，造成不同个体对同一抗原的应答在强度上出现差异，也即对疾病的易感性不同。 26

  26. 4.组成共同基序的X氨基酸的可变性 • 一种MHC 分子结合多种抗原肽，活化多个抗原特异T细胞克隆 • 不同MHC分子结合的抗原肽，可拥有相似的共同基序 二、抗原肽与MHC分子相互作用的特点 3.包容性： 一类MHC分子识别一群带有特定共同基序的肽段。

  27. 第四节MHC的生物学功能

  28. 一、提呈抗原，参与适应性免疫应答 （1）提呈抗原供T细胞识别，启动特异性免疫应答； CD4+Th---MHCⅡ类分子提呈的外源性抗原肽； CD8+CTL---MHCⅠ类分子提呈的内源性抗原肽； 形成MHC –抗原肽- TCR免疫三分子复合体→启动特异性免疫应答。 MHC限制性：在免疫应答的过程中，只有当相互作用细胞双方的MHC 分子一致时，免疫应答才能发生。 如：T细胞与APC，T细胞与靶细胞等。 （2）介导T细胞在胸腺中的分化、成熟； （3）疾病易感性个体的主要决定者； （4）参与构成种群基因结构的异质性，调控机体免疫功能。

  29. 2. 作为调节分子，参与固有免疫应答 MHC免疫功能相关基因参与对非特异性免疫应答的调控。 （1）经典Ⅲ基因——补体，参与炎症反应、对病原体的杀伤和免疫性疾病的发生。 （2）非经典I类基因——调控NK细胞活性。 （3）炎症相关基因——启动和调控炎症反应，并在应激反应中发挥作用。

  30. 第五节HLA与临床医学

  31. 一、HLA与器官移植 同卵双生同胞间——HLA单倍型完全匹配； 家庭成员间两条HLA单倍型全相同者移植成功率大于仅1条单倍型相同者间的移植。 二、 HLA分子表达异常与临床疾病： 1、HLA-Ⅰ类分子表达异常：肿瘤细胞低或不表达HLA-Ⅰ类分子,以逃避免疫杀伤。如60%大肠癌细胞无HLA- Ⅰ类分子表达。 2、HLA-Ⅱ类分子表达异常：正常胰岛细胞无HLA-Ⅱ类分子表达，经γ-干扰素或病毒刺激而表达，递呈自身抗原，活化自身反应性T细胞，导致Ⅰ型糖尿病。

  32. 三、 HLA与疾病关联： 33

  33. 四、与法医学的关系 亲子鉴定；痕迹鉴定等。

  34. 本章小结 • 掌握： 1.MHC/HLA、MHC限制性的概念 2.HLA分子的分布 • 3.MHC的生物学功能 • 熟悉： 1.MHC的基因结构及多基因特性 • 2.MHC的多态性 • 3.MHC分子和抗原肽的相互作用 • 了解：HLA与临床医学的关系

  35. Thank You!

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