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细菌耐药与抗菌药物的 合理应用 施 光 峰 上海 复旦大学附属华山医院

细菌耐药与抗菌药物的 合理应用 施 光 峰 上海 复旦大学附属华山医院. 感 染 变 化. 菌种改变： G - 比例增加： 肠杆菌科 葡萄糖不发酵 ( 绿脓、不动、产碱 ) 耐药葡 ： MRSA 、 MRSE 真菌 耐药性加重： β - 内酰胺酶： ESBLs 氨基糖甙类钝化酶. 免疫缺陷者感染. 临床表现不典型 致病原一般对健康者不致病或少致病 混合感染多，病原菌难定 多系统功能紊乱，必要检查受限. 一、细菌耐药性的产生. 细菌耐药的主要机制.

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细菌耐药与抗菌药物的 合理应用 施 光 峰 上海 复旦大学附属华山医院

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  1. 细菌耐药与抗菌药物的 合理应用 施 光 峰 上海 复旦大学附属华山医院

  2. 感 染 变 化 菌种改变：G-比例增加： 肠杆菌科 葡萄糖不发酵 (绿脓、不动、产碱) 耐药葡 ： MRSA、MRSE 真菌 耐药性加重：β-内酰胺酶： ESBLs 氨基糖甙类钝化酶

  3. 免疫缺陷者感染 • 临床表现不典型 • 致病原一般对健康者不致病或少致病 • 混合感染多，病原菌难定 • 多系统功能紊乱，必要检查受限

  4. 一、细菌耐药性的产生

  5. 细菌耐药的主要机制 孔蛋白改变，细胞壁/膜 通透性改变 抗生素靶位点改变 灭活酶产生

  6. 灭活酶的产生 • -内酰胺酶 • 氨基糖苷类钝化酶: 包括磷酸转移酶、乙酰转移酶和核苷转移酶 • 氯霉素乙酰转移酶 • 其它：磷霉素、红霉素乙酰化酶 林可霉素、克林霉素乙酰化酶

  7. -内酰胺酶：最主要的灭活酶 • 目前已发现300多种 • 新的种类不断出现 • 对-内酰胺抗生素造成威胁

  8. -内酰胺酶的分子结构分类

  9. -内酰胺酶的分类 Bush K, et al. Antimicrob Agents Chemother 1995;39:1211

  10. 临床关注的主要-内酰胺酶 • 超广谱-内酰胺酶 (ESBLs) • 高产头孢菌素酶 (AmpC酶) • 碳青霉烯类酶 (金属酶及2f组 -内酰胺酶)

  11. 超广谱-内酰胺酶extended-spectrum-lactamases, ESBLs • 由质粒介导的2be类-内酰胺酶 • 除了能水解青霉素类和一二代头孢菌素外，还能水解三代头孢菌素及单环-内酰胺类氨曲南 • 被-内酰胺酶抑制剂如克拉维酸(CA)所抑制 • 产ESBLs细菌是院内感染的主要致病菌之一 Sirot D. J Antimicrob Chemother 1995;36:19

  12. 产ESBLs菌株的耐药特点 • 细菌一旦产生此类酶，临床上对所有青霉素类、头孢类（1~4代）和单酰胺类抗生素耐药，而对碳青霉烯类和头霉烯类较为敏感（2001，NCCLS） • 体外对酶抑制剂敏感，但使用酶抑制剂复合药不一定有效

  13. AmpC 酶 特点（1） • 往往在抗生素（特别是三代头孢菌素）治疗 过程中诱导产生，并有可能选择出持续高产AmpC β-内酰胺酶的突变株 • 所有β-内酰胺酶抑制剂均不能解决AmpC酶，相反，克拉维酸是强诱导剂

  14. AmpC 酶 特点（2） • 突变株不仅对第三代头孢菌素耐药，而且对 β-内酰胺类抗生素/酶抑制剂复合物也耐药。目前大约30%~50%肠杆菌属、弗劳地枸橼酸菌、沙雷菌等高产AmpC酶 • 碳青霉烯是潜在的AmpC酶诱导剂，但对AmpC酶高度稳定，故没有选择去阻遏突变株的作用

  15. 产AmpC酶耐药菌引发的临床后果更严重 • 产AmpC酶细菌感染的患者死亡率高 产AmpC酶肠杆菌属感染患者死亡率是非耐药菌感染患者的2倍 死亡率% 32% P=0.03 15% 非耐药菌 产AmpC酶耐药菌 Joseph WC, et al. Ann Intern Med. 1991; 115:585-590

  16. 产 ESBL与 AmpC的差别 ESBL AmpC • 耐药谱 多重 多重 • 对三代头孢 多耐药 耐药 • 头孢吡肟 多敏感 敏感 • 哌酮/舒巴坦 大多敏感 耐药 • 氧哌/三唑 大多敏感 耐药 • 头霉菌素 敏感 耐药 • 碳青霉烯类 敏感 敏感

  17. 二、细菌耐药性的变迁

  18. 革兰阳性菌

  19. 需氧革兰阳性菌的感染较前明显增多 • 特别是甲氧西林(或苯唑西林)耐药株感染的发生率增多 • 由凝固酶阴性葡萄球菌引起的感染也增多 • 这与临床上各种留置导管和人工装置使用的增多有关 • 还出现了耐糖肽类抗生素 (万古霉素和壁霉素) 的肠球菌 • 尤其是耐万古霉素的屎肠球菌等 • 耐青霉素肺炎链球菌在许多国家和地区内传播

  20. 常见革兰阳性球菌耐药率

  21. 革兰阴性菌

  22. 连续7年分离的最常见革兰阴性菌（株数）

  23. 常见革兰阴性细球菌耐药率

  24. 三、细菌耐药性的防治与 抗菌药物的合理应用

  25. 合理用药基本原则 • 及早确立致病原 • 熟悉药物特性(抗菌特性、药动学特性、不 良反应等) • 病员状况(生理特点、肝肾功能、免疫状况) • 避免滥用(预防用药、局部用药、病毒感染、 联合用药) • 正确的给药方案

  26. 基本思路 药 菌 • 中、重度细菌感染尽力明确病原菌 • 病原不明者，按经验疗法给药 • 发挥每个品种最突出的药理特点

  27. 对产生不同 -内酰胺酶的菌株感染治疗药物不一样 • 产 ESBLs： • 碳青霉烯类、复合制剂、头霉素类等首选 • 头孢吡肟相当部分稳定 • 高产 AmpC 酶： • 首选头孢吡肟、碳青霉烯类 • 产碳青霉烯类酶 (主要是金属酶）： • 一般避开 -内酰胺类抗生素

  28. 铜绿假单胞菌感染的治疗 • 过去，铜绿假单胞菌的死亡率很高 • 患者的基础情况 • 治疗药物效果欠佳——庆大霉素、多粘菌素 • 铜绿假单胞菌的治疗成为一个非常有争议的话题 • “铜绿假单胞菌需联合应用氨基糖苷类和-内酰胺类两种抗生素” • 治疗原理： 联合用药，疗效佳且减少耐药性的产生 革兰阴性菌感染治疗的新进展 佛罗里达大学 Reuben Ramphal M.D 2002.

  29. 多重耐药的铜绿假单胞菌 美罗培南、哌拉西林/他唑巴坦、 头孢吡肟、头孢哌酮/舒巴坦、 头孢他啶、环丙沙星 + 丁胺（妥布）/氨曲南

  30. 鲍曼不动杆菌的耐药特点及用药对策 • 鲍曼不动杆菌近年来已成为临床主要病原菌(排序第5位) • 包括头孢他啶在内的第三代头孢菌素敏感率很低，不适应用于治疗此类菌的感染,除非有满意的药敏结果 • 耐药率低于50%的抗菌药物有阿米卡星、环丙沙星和头孢哌酮/舒巴坦钠等,可作为临床选用药物 • 亚胺培南仍高度敏感(91.67%),可作为严重感染的主要治疗药物

  31. 嗜麦芽窄食假单孢菌 磺胺 + 头孢哌酮/舒巴坦、 头孢他啶、哌拉西林/他唑巴坦、 替卡西林/克拉维酸、

  32. 耐药革兰阳性菌感染的 特点及其治疗

  33. 革兰氏阳性菌耐药趋势 美国（1980－1998） 100 90 MRSE 80 70 耐药菌百分比 60 50 MRSA 40 PRSP 30 20 10 0 1975 1980 1985 1990 1995 2000 NNIS, Various Reports

  34. MRSA/MRSE 感染率越来越高 MRSA分离率 美国NNIS (1991) 24.8% 澳大利亚 (1992) 28% 日本 (1993) 53% 欧洲ICUs (1993) 60% 上海华山医院 (1985) 24% 天津 (1988) 47% 北京协和医院 (1995) 44% 上海华山医院 (1996) 72% *60%表皮葡萄球菌为MRSE(美国) *52%凝固酶阴性葡萄球菌为MRSCoN(北京协和) Data: 1. File on Lilly Laboratory 2.J Hosp Inf, 1992; 20: 113-119 3. Kahsenshogaku Zassih, 1993; 67: 795-807 4. JAMA, 1995; 8: 639-644 5. 天津医药，1989; 12: 738 6. 临床微生物学，1996; 2(3): 1-4 7. 中华传染病杂志，1996; 14(3): 148-151

  35. 中国院内感染MRSA/MRSE的分离率 MRSA 分离率 5% (10/200） 上海(1978)5 24%(30/125） 上海(1985)6 25.9%(44/170） 浙江(1991)7 47%(55/117) 天津(1988)8 44%(140/315) 北京协和医院(1985)9 72% (164/228) 上海(1996)10 0% 40% 80% *研究证明：MRSA/MRSE已成为临床最重要的致病菌之一，其感染率越来越高

  36. MRSA/MRSE 感染的危险因素 • 长期住院 (>14天) • ICU • 前期使用抗生素 • 外科手术 • 烧伤 • 侵入性治疗 • 慢性疾病 • 老年病人

  37. MRSA、MRSE严重感染的治疗 万古霉素：30mg/kg 分二次静滴 败血症、G+心内膜炎： 3~6W 瓣膜修补术后G+心内膜炎： 6W＋阿米卡星 ＋ 利福平

  38. 抗生素治疗无效情况的处理 • 出现耐药菌株 • 抗生素的剂量不够，局部组织的浓度不足 • 患者是复合性感染，抗生素所针对的细菌不是来自病灶 • 抗生素针对的细菌是来自于病灶但不是致病菌 • 病灶不易清除——肺 • 病灶尚未引流 • 病灶不能充分引流，细菌不断发生耐药菌株或出现细菌的变迁。长期应用抗生素，不断进行细菌学调查 • 真菌感染或其他特殊的微生物感染

  39. 细菌耐药性的防治策略 • 合理使用抗微生物药物，建立细菌耐药性监测网 • 医院中严格执行消毒隔离制度，防止耐药菌的交叉感染 • 根据细菌耐药性的变迁情况，有计划地将抗微生物药物分期、分批地交替使用 • 寻找和研制新的抗微生物药物

  40. Thanks!

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