Utilité / utilisation du conditionnement (Pavlov et Skinner) dans les études comportementales chez l’Animal

1. • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • Utilité / utilisation du conditionnement (Pavlov et Skinner) dans les études comportementales chez l’Animal DIU de tabacologie 2008-Caroline Louis

2. Désir de drogue Prise de drogue Renforcement positif # « plaisir » Mécanismes de renforcement Arrêt du sevrage Euphorie Diminution anxiété L’étude des composés ayant un potentiel de dépendance chez l’animal repose sur un schéma très simpliste… Sevrage Adaptations Neuronale et Comportementale Sensibilisation Tolérance… Stimuli discriminatifs du contexte …mais déjà très complexe !

3. Plan • Conditionnement pavlovien • Expérience chez le chien • Préférence de place conditionnée • Aversion gustative conditionnée • Tolérance conditionnée • Syndrome de sevrage conditionné • Sensibilisation conditionnée • Exemple clinique • Conditionnement opérant (skinner) • Conditionnement opérant • Activation du système de récompense • Autoadministration de nicotine • Facteurs environnementaux & autoadministration de nicotine • Discrimination de drogue Chez le rat & chez le fumeur

4. 1. Conditionnement classique (Type I, Pavlovien) 1927: Procédure expérimentale visant au contrôle d’un comportement par un stimulus initialement neutre. Phase 1 : situation avant le conditionnement Phase 2 : conditionnement Réaction d’éveil Réaction d’éveil et salivation puis Sonnerie Nourriture Salivation Stimulus inconditionnels Réactions inconditionnelles Phase 3 : situation après conditionnement Salivation Stimulus conditionnel Réaction conditionnée

5. Conditionnement Pavlovien chez le chien 80 70 60 50 40 Gouttes de salive 30 20 10 0 sessions Réinstallation de la réaction conditionnelle par le stimulus inconditionnel (nourriture) Extinction de la réaction conditionnelle en absence du stimulus inconditionnel (nourriture)

6. Exemples de conditionnement pavlovien 2- Préférence de place conditionnée Phase de conditionnement Test (sans injection) Sérum phy Drogue Chacune des textures (stimulus inconditionnel) est associée de manière répétée avec une administration de phy ou de drogue. Le temps passé sur chacune des textures est mesuré. L’environnement a acquis les propriétés renforçantes de la drogue qui y a été antérieurement associée.

7. Exemples de conditionnement pavlovien 1000 1000 ** ** ** * 800 800 Tps (s) passé sur la texture associée à la nicotine Tps (s) passé sur la texture associée à la cocaïne 600 600 400 400 0 0 0 ,006 ,06 ,12 ,6 0 0,5 1 2 4 Nicotine (mg/kg, s.c.) Cocaine (mg/kg, s.c.) 2- Préférence de place conditionnée Exemple de place préférence appliquée à la nicotine

8. Exemples de conditionnement pavlovien Rimonabant antagonises Nicotine (0.06 mg/kg, sc)- induced Conditioned Place Preference +++ 1000 1000 ++ +++ +++ ++ ++ 800 800 Time (s) spent on the nicotine- paired texture / 20 min * ** 600 600 400 400 0 0 0 0.3 1 3 0 0.3 1 3 Rimonabant (mg/kg, ip) before Conditioning Sessions Rimonabant (mg/kg, ip) before Test Session [From Forget et al., 2005] 2- Préférence de place conditionnée

9. Exemples de conditionnement pavlovien 3- Aversion gustative conditionnée - Aversion pour un aliment nouveau si l’ingestion de celui-ci a été suivie par les symptômes d ’une intoxication - Première expérience avec la drogue - Induction d’une aversion pour dégoûter de la drogue (thérapie aversive)

10. Exemples de conditionnement pavlovien 3- Aversion gustative conditionnée Injection de sérum physiologique ou de chlorure de lithium (LiCl) Jour 2 : Jour 1 : Animaux ont accès à un biberon de saccharine pendant 1 h Animaux ont accès à un biberon de saccharine pendant 1 h Consommation de saccharine (g) pendant 1 h

11. 3- Aversion gustative conditionnée induite par la nicotine chez différentes souches de souris Dose de nicotine Différence de consommation entre le jour 2 et le jour 1 (ml) D’après Risinger et Brown, Life Sci, 58:PL223-229;1996

12. Exemples de conditionnement pavlovien 4- Tolérance conditionnée Tolérance aux effets d’un produit = diminution de l’effet d’un produit après administration répétée - tolérance aux effets aversifs - tolérance aux effets plaisants  escalade de la consommation Tolérance conditionnée = le développement de la tolérance peut être accéléré si toutes les administrations sont toujours faites dans le même environnement

13. Tolérance aux effets analgésiques de la morphine chez le rat : rôle de l’environnement Latence de la réaction (sec) D’après Siegel et al 1978

14. Tolérance aux effets de l’éthanol :rôle de l ’environnement Changement de température (°C) Durée de la perte de réflexe (sec) D’après Melchior et Tabakoff 1981; Crowell et al 1981

15. Exemples de conditionnement pavlovien 6- Sensibilisation conditionnée Sensibilisation= augmentation de l’effet d’un produit après administration répétée - Sensibilisation aux effets plaisants de la drogue - Sensibilisation des systèmes de neurotransmission à la dopamine Sensibilisation conditionnée = le développement de la sensibilisation peut être accéléré si toutes les administrations sont toujours faites dans le même environnement

16. 6-Sensibilisation conditionnée aux effets stimulants de la nicotine chez le rat : rôle de l’environnement Activité locomotrice D’après Walter et Kuschinsky 1989

17. Ces procédures mettent en jeu des administrations faites de manière « autoritaire » à l’animal

18. SKINNER ET "LE CONDITIONNEMENT OPERANT“(1938) CONDITIONNEMENT OPERANT (TYPE II, SKINNERIEN, INSTRUMENTAL): Procédure visant à contrôler un comportement (réponse) en le faisant suivre de façon systématique par un renforcement

19. 1.Conditionnement instrumental; petit lexique Renforcement : événement entraînant une réponse dans le but d'augmenter le nombre de renforcements (renforcement positif) de diminuer le nombre de renforcements (renforcement négatif) Renforcement positif nourriture stimulation de certaines régions cérébrales substances Renforcement négatif choc électrique (réaction d'évitement ou d'échappement) syndrome de sevrage

20. Exemples de conditionnement skinnerien 2- Autoadministration de nicotine Seringue nicotine Réponse Instrumentale (appui sur le levier) Cathéter implanté dans la veine jugulaire

21. Autoadministration de nicotine : nombre d’injections en fonction de la dose de nicotine v) Session d’une heure par jour

22. Autoadministration de nicotine : contrôle de la quantité de nicotine obtenue dans une session Nicotine self-administration in rats (FR5-TO60s) 150 0.6 Active Lever Inactive Lever 100 0.4 (14) Total nicotine intake (mg/kg) Lever Presses / 60 min (12) 50 0.2 (9) (3) 0 0 0 .003 .01 .03 .06 NICOTINE (mg/kg/infusion) Adapted from Corrigall & Coen, 1989

23. Autoadministration de nicotine : extinction du comportement Nicotine i.v. 40 35 30 25 Nombre d'appuis 20 15 10 5 sérum physiologique i.v. 0 C 1 2 3 4 5 6 Sessions Session d’une heure par jour

24. Autoadministration de nicotine : diminution des réponses avec des composés proposés dans le sevrage tabagique SSR591813 = Dianicline

25. Exemples de conditionnement skinnerien 3- Rôle des facteurs environnementaux dans la dépendance envers le tabac Pour une consommation de 10 cigarettes par jour, un fumeur inhale 150 bouffées. A chaque bouffée, l’effet de la nicotine est associé à des stimuli contextuels (sensations tactiles et olfactives). Ces stimuli deviennent des renforcements secondaires et contribuent au maintien du besoin de fumer

26. Rôle des facteurs environnementaux dans la dépendance envers le tabac (1/3) Introduction du stimulus conditionnel Stimulus lumineux

27. Rôle des facteurs environnementaux dans la dépendance envers le tabac : déroulement de l’expérience (2/3) Facteurs environnementaux + pharmacologiques Facteurs environnementaux Aucun renforcement 1 appui 1 appui 1 appui + Nicotine iv nicotine nicotine

28. Rôle des facteurs environnementaux dans la dépendance envers le tabac (3/3) son + lumière Aucun renforcement Les stimuli conditionnés (son et lumière) ont acquis des propriétés renforçantes nicotine + son + lumière

29. Exemples de conditionnement skinnerien 4- Discrimination de drogue Sérum physiologique Nicotine G D G D Appui à G Appui à D Appui à G Appui à D Renforcement (nourriture) Renforcement (nourriture) Rien Rien Si substance « perçue » comme nicotine  appui à gauche Si substance « non perçue » comme nicotine  appui à droite substance x Stimulus interoceptif G D PHASE 1 : Entraînement : le rat apprend à reconnaître les effets (=stimulus interoceptif) d’une injection de nicotine vs une injection de sérum physiologique PHASE 2 : Test de généralisation

30. Effets discriminatifs de la nicotine Le Foll & Goldberg 2005

31. Propriétés discriminatives de la nicotine & études pharmacologiques Antagoniste des récepteurs nicotiniques a7 Agoniste partiel des récepteurs nicotiniques a4b2 Antagoniste des récepteurs nicotiniques a4b2

32. Discrimination de nicotine chez le fumeur (2/3) 100 Nicotine 80 60 Réponse nicotine 40 20 Mécamylamine + nicotine 0 C 3 6 12 20 Nicotine (µg/kg) Les sujets discriminent la nicotine La mécamylamine, antagoniste nicotinique, bloque les effets discriminatifs (subjectifs) de la nicotine

33. Discrimination de nicotine chez le fumeur (3/3)

34. Modèle animal de la dépendance tabagique