940 likes | 1.33k Views
GLİKOKORTİKOİDLER. AHMET AKÇAY. Adrenal korteksten sentez edilen analoglardır Kortizol (Hidrokortizon) Kortizon Kortikosteron. 4 halkalı 21 karbonludur. Metabolizma ve atılım. Dolaşımdaki kortizolün %90’dan fazlası plasma proteinlerine bağlanır.
E N D
GLİKOKORTİKOİDLER AHMET AKÇAY
Adrenal korteksten sentez edilen analoglardır • Kortizol (Hidrokortizon) • Kortizon • Kortikosteron
Metabolizma ve atılım • Dolaşımdaki kortizolün %90’dan fazlası plasma proteinlerine bağlanır. • Kortizol: Kortikosteroid bağlayan globulin transkortine yüksek afineteyle bağlanırken albumine düşük oranda bağlanır • İdrarla atılmadan önce %98 den fazlası karaciğerden oksidasyon ve glikuronil transferaz ile metabolize olur
Uygulama yolu ve emilim • Hem doğal hem sentetik steroidler lipofilik bileşiklerdir • Oral, IV, SC ve topikal uygulama ile emilim olur
İnhale steroidlerin lokal ve sistemik aktivitesi • Oral steroidlere göre inhale steroidlerin mukozal steroid resöptörlerine bağlanma kapasitesi daha yüksektir • Plasma yarılanma ömrü önemlidir • DPI yolu (Diskus) MDI (Basınçlı ölçülü doz, inhaler) ye göre daha etkilidir
MDI formu • Yarıdan fazlası ağız ve farinkste depolanır • Akciğerlere %10-20’si ulaşır
Metod • Spaser ve ağız çalkalanmayla inhale steroidlerin oral depolanması %90’a kadar azalır
Moleküler biyoloji • Serbest steroid plasma membranını geçer ve steroid resöpterlerine bağlanır • Steroid resöptörleri nükleer resöptör ailesi (österojen, testeron ve progesteron bağlayan) üyesidir. • Steroidin resöptörle ilişkisinden sonra steroid resöptör kompleksinden sıcak şok proteinlerinin (Heat shock protein) ayrılmasıyla steroid resöptör kompleksi ortaya çıkar. • Bu steroid resöptör kompleksi nükleusa ilerler
Bu kompleks fosforilasyona uğrar ve nükleus içine transloke olur ve çeşitli genlerin aktivasyonuna neden olur • Spesifik glikokortikoid cevap elementine (Glikokortikoid responce element, GRE) dimerle bağlanarak reseptörü işgal eder • Bu dimerler Zn ile ilişkili yapısal elementlerdir • Glikokortikoid cevap elementine glikokortikoid resöptör kompleksinin bağlanması RNA polimeraz aktivasyonu yapar • Ortaya çıkan kopyadan (transkript) yeni protein oluşur • Steroid reseptörleri yeniden oluşur
Steroidlerin gen düzenlenmesinde moleküler mekanizmalar • Steroid resöptör kompleksi direkt ve indirekt olarak gen transkripsiyonunu düzenler • Glikokortikoid cevap elementine bağlanmayla transaktivasyon olur ve gen ekspresyonunu etkiler • İnflamatuar genlerin ekspresyonunun süpresyonu birkaç mekanizmayla olur • Direkt olarak inflamasyon yapan hedef genin süpresyonu • İndirek mekanizmasıyla gen ekspresyon süpresyonu
Direkt etkiyle inflamatuar gen baskılanması • GRE (glikokortikoid cevap elementi) glikokortikoid-reseptör kompleksinin bağlanması hedef genin promoterlerinde GRE’in negatif etkisiyle inflamatuar gen ekspresyonu süprese olur
İndirekt • GR-glikokortikoid kompleksi çeşitli traskripsiyonu aktive eden faktörlere (Aktivatör protein-1, AP-1, cevap elementini bağlayan protein (CREP) octamer bağlayan protein-1, OCT-1, nükleer faktör İL-6 (NF-IL-6), transkripsiyon aktivatör protein (STAT)) bağlanarak transkripsiyonu engeller
Transkripsiyonu aktive eden faktörlere bağlanarak bloke eder ve inflamatuar gen transkripsiyonunu engeller ve steroidlerin indirekt inhibitör etkisi ortaya çıkar.
Gen transkripsiyonunda steroidlerin indirekt inhibitör etkisi nükleer faktör kappa B (NfkB) indüksiyonuyla sonuçlanır) • Gen transkripsiyonuna steroidlerin indirekt inhibitör etkisi hedef gen mRNA destabilizasyonuyla sonuçlanır
Transkripsiyon steroidlerin bazı yan etkilerinden sorumlu olabilir
Glikokortikoid rezistansı • Steroidler için resöptör afinitesi • Glikokortikoid resöptör elementine bağlanma • Transkripsiyon faktörüyle veya posttranskripsiyon bulgular ile steroid resöptör kompleksiyle etkileşimi • Steroidlere bağlı cevabın sitokinlerle inhibisyonu
Arişidonik asit metabolizması • Yağ asididir • Fosfolipid membranlarda depolanır • Lökotrien ve fosfolipid prekürsörüdür • Antiinflamatuarlar arişidonik asit metobolitlerini inhibe eder • Siklooksikenez inhibisyonu yapar
B2 agonistlere etki • B2 agonistlerin devamlı kullanılması taşiflaksi; dezentizasyon yapar • Steroidler B2 resöptör sayısını ve bağlama kabiliyetini artırır • Dramatik olarak B2 cevabı artar • B2 adenoresöptör gen transkripsiyonu ve B2 adrenoresöptör promoterinde steroid cevap elementine bağlanmayı artırır
İnflamatuar hücrelerin üretimine glikokortikoidlerin etkileri • Bazofil, eozinofil ve monositlerin dolaşımdaki sayılarını %20 azaltır • CD4 azaltır • CD8 sayısını değiştirmez • Akut steroid uygulanması NK sayısını değiştirmez • Lökosit sayısındaki değişiklikler 4-6 saat içinde başlar ve 24-48 saat devam eder
Nötrofiller • Dolaşımda nötrofil sayısını artırır • Yaşam sürelerini uzatır • Kemik iliğinde nötrofil sayılarını artırır
Eozinofiller • IL-5 önemli eozinofilik faktördür ve kemik iliğinden eozinofil yapılmasını artırır • Glikokortikoid akciğerlerden salınan IL-5 salınımını azaltır • İnhale steroidler akciğere eozinofil göçünü önler, antijenle karşılaşmayla dolaşımda eozinofil artışını engeller
İntranazal glikokortikoidler allerjik rinitli hastalarda allerjen mevsimi sırasında eozinoillerin kanda artışını inhibe eder, kemik iliği eozinofil cevabını azaltır • Eozinofil yaşam süresini artıran IL-3, IL-5 ve GM-CSF oluşumunu inhibe ederler • Çalışmalarda steroidler allerjik reaksiyonlarda ortaya çıkan sitokin artışını inhibe eder
Bazofiller • Bazofillerde azaltıcı etki eozinofillere benzer • Astım ve kollojen vasküler hastalıklarda dolaşımdaki bazofil sayısında azaltıcı etki kronik olarak devam etmez
Mast hücreleri • ACTH veya kortizon konnektif doku mast hücre sayısını azaltır • Bazı çalışmalarda oral steroidlerin ciltteki mast hücrelerini değiştirmediğini göstermiştir • İnhale steroidler bronşial biobsi ve BAL da mast hücre sayısını azaltabilir • Nazal steroidlerin 1-4 hafta kullanılması nazal biobside mast hücre sayısını azaltmadığı ancak 1 haftalık tedavi ile bile mast hücre histamin içeriğinin azaldığı gösterilmiştir
Allerjenle maruziyet sonrası mast hücre sayısı 50 kat artar • Allerjen mevsimi öncesi ve sırasında steroid tedavisi ile mast hücre sayısının artışı inhibe olur • Allerjenle mast hücre göçünü baskılar
3 haftalık lokal olarak cilde uygulanan steroid mast hücre sayısını azaltmamıştır ve içindeki histamin miktarına etkisi de azdır • Ciltte lokal steroide bağlı mast hücre sayısı azalması ve histamin içeriği azalması steroidn toksik etkisine bağlıdır • Yüksek doz steroidler ürtikeria pigmentozada gibi mast hücre disfonksiyonuyla giden hastalıklarda başarılı sonuçlarından dolayı kötüye kullanılmaktadır • Uzun oral steroid tedavi bile allerjene cilt testini bile etkilemediğinden yüksek etkili topikal steroid kullanımını kısıtlamaktadır.
Allerjik inflamasyondaki steroidlerin etkisi • Mukozal mast hücrelerinin azaltılması allerjene akut cevabı azaltabilir • Mast hücre degranülasyonu insanlarda steroidlerle inhibe edilemez • Steroidlerin akut fazda etkili olamamasının nedenini açıklayabilir
Bazofiller • Bazofillerin Ig E’ye bağlı degranülasyonu steroidlere duyarlıdır • Kronik steroid alımında bu inhibitör etkiye rezistans gelişir
Eozinofillerin apoptozisine neden olarak yaşam sürelerini kısaltarak allerjik inflamasyonda eozinofillerde azalmasından sorumlu olabilir • Steroidler eozinofil kemotaksisi, adezyonu ve degranülasyonu inhibe edemez
Lenfositler • Dolaşan lenfosit sayısını azaltır • Ig seviyelerine etkisi hafiftir • B hücre aktivasyonunu inhibe eder • Yüksek doz steroidler Ig G ve Ig M seviyesini azaltırken IgE seviyesini hafif artırır • Rinitli hastaların tedavisinde mevsimsel IgE artışını inhibe eder • IgE ve IgG resöptörlerini inhibe eder
Monosit, Makrofaj ve Dendritik hücreler • Makrofajlar inflamatuar mediatörleri salar (Lizozim, kollejenaz, elastaz, plasminojen aktiatör) • Kanda monosit sayısını azaltır, monositler üzerindeki Fc resöptörlerini azaltır • Fagositik hücreler üzerinde stimilatör etki yapar • Steroidler apoptozise ugramış eozinofiller ve nötrofillerin fagositozunu artırır • APC sayısını azaltabilir
Endotel adezyon ve Transendotelyal migrasyon • Çeşitli adezyon molekülleri lökositlerin toplanmasını sağlar ve bunlar selektin ve integrinlerdir • İntegrinler lökosit adezyonu sağlar • İntegrinler eozinofil ve lenfositlerin bağlanmasından sorumludur ve steroidlerle inhibe olur
Mukozal yüzeyde Lökositlerin Lokalizasyonu • Eozinofil ve bazofil yaşam sürelerini azaltırlar
Kan damarları • Astmatiklerde permaibilite artışını azaltır • Damarlardaki endotel histamin resöptörlerini azaltır • Endotel nitrik asit oksidaz ekspresyonu azaltır
Havayolu epiteli • Havayolu epiteli çevresel stimuluslara karşı bariyer oluşturur, ion transportu ve havayolu sekresyonunu hareket ettirir • Epitel hücrelerinden oluşturulan sitokinler ve faktörler (IL-1,6,8,11, TNF-alfa, GM-CSF ve kemokinler • Epitel sitokin üretiminin inhibisyonu ile inflamatuar hücre aktivasyonu ve inflamatuar mediatör oluşumunu engeller • Astım atağı sırasında bronkore ve mukus sekresyonu süpresyonu olur. • Havayolu sekresyon artışı kısmen az bilinir
Doku tamiri • Uzun süreli steroid uygulanması yara iyileşmesini geciktirir ve yara komplikasyonlarına neden olabilir • Steroid etki bölgeleri • Eksudasyon ve hücre toplanma fazı • Toplanan hücrelerin aktivasyonu ve proliferasyonu • Anjiogenezis • Fibroplasia ve tamir oluşumu
Antijen sunumu • Oral steroidler akut faz cevabında mediatörlerin ortaya çıkmasını özellikle mast hücre mediatörleri histamin ve PGD2 inhibe etmede yetersizdir • Ancak geç faz mediatörlerini inhibe eder • Topikal steroidlerin 1 hafta veya daha fazla sürede kullanılması akut faz cevabını inhibe eder
AKUT ASTIMDA KULLANIMI • Oral veya İV steroid kullanımıyla • Akciğer fonksiyonlarını iyileştirir • PaO2 seviyesi artması • Hışıltıyı azaltır • Relapsları azaltır
Astım şiddetine göre uygulama yolu ve dozu ampirik olarak başlanır • 0.5,1,2 mg prednizolon ile aynı etki görülmüştür • Tavsiye edilen prednizon, prednizolon ve metilprednizolon 1 MG/KG/doz 6 saatte bir 48 saat ve daha sonra 1-2 mg/kg/gün (maksimum 60 mg/gün) 2 dozda PEF en yi beklenen PEF değeri %70 oluncaya kadar verilmesi tavsiye edilir
ORAL-IV • Oral ve İV steroid tedavisi arasında fark yoktur • Hipoksi nedeniyle yüksek akımlı oksijen gereken ciddi resp distresli hastalarda İV steroid tedavisine adaydır • İV tedavide metilprednizolon tercih edilir çünkü hidrokortikozonun daha az minerokortikoid etkisi vardır • Eğer klinik indikasyon varsa tedaviyi kesmeden önce 2-4 gün sabah tek doz 1 mg/kg dozunda devam edilebilir