1 / 50

見直されたメトホルミンの標準薬としての位置づけ

見直されたメトホルミンの標準薬としての位置づけ. 第 83 回　大曲仙北医師会学術講演会. 2011 年 11 月 25 日（金）　 19:15-20:15 グランドパレス　川端 秋田県大仙市大曲浜町 7-39. 埼玉医科大学　総合医療センター　内分泌・糖尿病内科 Department of Endocrinology and Diabetes, Saitama Medical Center, Saitama Medical University 松田　昌文 Matsuda, Masafumi.

danika
Download Presentation

見直されたメトホルミンの標準薬としての位置づけ

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. 見直されたメトホルミンの標準薬としての位置づけ見直されたメトホルミンの標準薬としての位置づけ 第83回　大曲仙北医師会学術講演会 2011年11月25日（金）　19:15-20:15 グランドパレス　川端 秋田県大仙市大曲浜町7-39 埼玉医科大学　総合医療センター　内分泌・糖尿病内科 Department of Endocrinology and Diabetes, Saitama Medical Center, Saitama Medical University 松田　昌文 Matsuda, Masafumi

  2. Watanabe, C.K. 1918. Studies in the metabolic changes induced by administration of guanidine bases. I. Influence of injected guanidine hydrochloride upon blood sugar content. J. Biol. Chem. 33:253–265. Galegaofficinalis, (goat's rue, French lilac, Italian fitch or professor-weed) From Thomé Flora von Deutschland, Österreich und der Schweiz 1885 J. Clin. Invest. 108:1105–1107 (2001).

  3. Biguanide Metformin Phenformin Buformin Proguanil

  4. Regulation of hepatic glycolytic/gluconeogenic pathways. Metformin inhibits mitochondrial complex I and increases the AMP/ATP ratio, which leads to the activation of the energysensing kinase AMPK. Foretz et al. show that activation of AMPK is dispensable for metformin-induced reduction in hepatic glucose output. While multiple regulatory points exist for direct AMP- and ATP-mediated effects on glycolysis and gluconeogenesis, the mechanism of energy charge regulation of gluconeogenic gene expression described by Foretz et al. is currently unknown. PEP, phosphoenolpyruvate. J Clin Invest. 2010;120(7):2267–2270

  5. Ageing and metabolism: drug discovery opportunities Rory Curtis, Bard J. Geesaman & Peter S. DiStefano Nature Reviews Drug Discovery 4, 569-580 (July 2005)

  6. 降圧薬と糖尿病薬の発売年次 レニン阻害薬 ARB 9 ACE阻害薬 8 GLP-1受容体作動薬 α1遮断薬 7 治療薬の種類（数） DPP4阻害薬 Ca拮抗薬 6 非SU系 インスリン分泌系薬 中枢α2刺激薬 5 β-ブロッカー チアゾリジン誘導体 4 BG薬 FDA:乳酸アシード－シスの副作用 によりフェンホルミン使用禁止を最終確定 利尿薬 3 1995年 米国 使用承認 アドレナリン作動性 ニューロン遮断薬 α-GI 2 BG薬 血管拡張薬 1 SU薬 1979 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010 インスリン

  7. SU薬の問題特にグリベンクラミドはよくない！SU薬の問題特にグリベンクラミドはよくない！

  8. ２型糖尿病管理のアルゴリズム ＊Premix製剤はインスリン導入のレジメンには推奨しない。 1:確証の得られた中心的な治療法 診断： ライフスタイル + メトホルミン ライフスタイル+メトホルミン + 基礎インスリン ライフスタイル+メトホルミン + 強化インスリン療法 ライフスタイル+メトホルミン + SU薬 ＊SU薬はグリベンクラミド、 クロルプロパミド以外を使用 STEP1 STEP2 STEP3 2:確証の不十分な治療法 ライフスタイル+メトホルミン + ピオグリタゾン + SU薬 ライフスタイル+メトホルミン + ピオグリタゾン 低血糖無し 浮腫/CHF・骨折 ライフスタイル+メトホルミン + 基礎インスリン ライフスタイル+メトホルミン + GLP-1 アナログ 低血糖無し・体重減少 嘔気/嘔吐 A1C(NGSP値) < 7.0% DIABETES CARE, VOLUME 32, NUMBER 13, JANUARY 2009 Figure 2

  9. ＊SU薬はグリベンクラミド、クロルプロパミド以外を使用＊SU薬はグリベンクラミド、クロルプロパミド以外を使用 代謝物質も血糖降下作用がありそれが腎排泄であり腎障害で作用が遷延する可能性が他のSU薬よりも高いから グリベンクラミドによる低血糖と死亡の増加 死亡率比較でグリベンクラミドは8.7%でグリクラジドの2.1%、グリメピリド(アマリール®)の0.4%に比較して有意に高かった。 (Monami M et al. Diabetes Metab Res Rev. 22: 477-82, 2006.) グリベンクラミドを他のSU薬と比較したメタ解析では52%も低血糖の頻度が増加していた。(Gangji AS et al. Diabetes Care. 30:389-94, 2007.) SU薬とメトホルミン単独投与を比較した観察研究ではグリベンクラミド服用群はメトホルミンより55%死亡が増加した。グリベンクラミド服用群でも高用量群と低用量群で比較すると高用量群が29%ほど低用量群よりも有意に死亡が増加していた。(Simpson SH et al. CMAJ 174: 169–174, 2006.) 0.4％ 2.1% メトホルミンとグリベンクラミドの併用による死亡等の増加 8.7% UKPDS(United Kingdom Prospective Diabetes Study)ではメトホルミンとSU薬(クロロプロパミドかグリベンクラミド)の併用で併用しない場合より60% (3.0 vs 1.9 per 100 patient years, p < 0.05)有意に増加 総死亡率がクロロプロパミドかグリベンクラミドとビグアナイド併用では男性では2.08倍(CI:1.18-3.67)、女性では1.68倍(CI: 1.01-2.79)になったという。(Mannucci E et al. Diabetes Metab Res Rev. 20:44-7, 2004.) 別の報告では総死亡率は、ビグアナイドとグリベンクラミドの併用療法で死亡が1.53倍(CI: 1.20-1.96)であった。(Fisman EZ et al. ClinCardiol. 24:151-8, 2001.)

  10. ＊SU薬はグリベンクラミド、クロルプロパミド以外を使用＊SU薬はグリベンクラミド、クロルプロパミド以外を使用 代謝物質も血糖降下作用がありそれが腎排泄であり腎障害で作用が遷延する可能性が他のSU薬よりも高いから グリベンクラミドによる低血糖と死亡の増加 死亡率比較でグリベンクラミドは8.7%でグリクラジドの2.1%、グリメピリド(アマリール®)の0.4%に比較して有意に高かった。 (Monami M et al. Diabetes Metab Res Rev. 22: 477-82, 2006.) グリベンクラミドを他のSU薬と比較したメタ解析では52%も低血糖の頻度が増加していた。(Gangji AS et al. Diabetes Care. 30:389-94, 2007.) SU薬とメトホルミン単独投与を比較した観察研究ではグリベンクラミド服用群はメトホルミンより55%死亡が増加した。グリベンクラミド服用群でも高用量群と低用量群で比較すると高用量群が29%ほど低用量群よりも有意に死亡が増加していた。(Simpson SH et al. CMAJ 174: 169–174, 2006.) メトホルミンとグリベンクラミドの併用による死亡等の増加 UKPDS(United Kingdom Prospective Diabetes Study)ではメトホルミンとSU薬(クロロプロパミドかグリベンクラミド)の併用で併用しない場合より60% (3.0 vs 1.9 per 100 patient years, p < 0.05)有意に増加 低血糖が52%増し 総死亡率がクロロプロパミドかグリベンクラミドとビグアナイド併用では男性では2.08倍(CI:1.18-3.67)、女性では1.68倍(CI: 1.01-2.79)になったという。(Mannucci E et al. Diabetes Metab Res Rev. 20:44-7, 2004.) 別の報告では総死亡率は、ビグアナイドとグリベンクラミドの併用療法で死亡が1.53倍(CI: 1.20-1.96)であった。(Fisman EZ et al. ClinCardiol. 24:151-8, 2001.)

  11. ＊SU薬はグリベンクラミド、クロルプロパミド以外を使用＊SU薬はグリベンクラミド、クロルプロパミド以外を使用 代謝物質も血糖降下作用がありそれが腎排泄であり腎障害で作用が遷延する可能性が他のSU薬よりも高いから グリベンクラミドによる低血糖と死亡の増加 死亡率比較でグリベンクラミドは8.7%でグリクラジドの2.1%、グリメピリド(アマリール®)の0.4%に比較して有意に高かった。 (Monami M et al. Diabetes Metab Res Rev. 22: 477-82, 2006.) グリベンクラミドを他のSU薬と比較したメタ解析では52%も低血糖の頻度が増加していた。(Gangji AS et al. Diabetes Care. 30:389-94, 2007.) SU薬とメトホルミン単独投与を比較した観察研究ではグリベンクラミド服用群はメトホルミンより55%死亡が増加した。グリベンクラミド服用群でも高用量群と低用量群で比較すると高用量群が29%ほど低用量群よりも有意に死亡が増加していた。(Simpson SH et al. CMAJ 174: 169–174, 2006.) メトホルミンとグリベンクラミドの併用による死亡等の増加 UKPDS(United Kingdom Prospective Diabetes Study)ではメトホルミンとSU薬(クロロプロパミドかグリベンクラミド)の併用で併用しない場合より60% (3.0 vs 1.9 per 100 patient years, p < 0.05)有意に増加 55%死亡率上昇 総死亡率がクロロプロパミドかグリベンクラミドとビグアナイド併用では男性では2.08倍(CI:1.18-3.67)、女性では1.68倍(CI: 1.01-2.79)になったという。(Mannucci E et al. Diabetes Metab Res Rev. 20:44-7, 2004.) 別の報告では総死亡率は、ビグアナイドとグリベンクラミドの併用療法で死亡が1.53倍(CI: 1.20-1.96)であった。(Fisman EZ et al. ClinCardiol. 24:151-8, 2001.)

  12. ＊SU薬はグリベンクラミド、クロルプロパミド以外を使用＊SU薬はグリベンクラミド、クロルプロパミド以外を使用 代謝物質も血糖降下作用がありそれが腎排泄であり腎障害で作用が遷延する可能性が他のSU薬よりも高いから UKPDS 34 グリベンクラミドによる低血糖と死亡の増加 死亡率比較でグリベンクラミドは8.7%でグリクラジドの2.1%、グリメピリド(アマリール®)の0.4%に比較して有意に高かった。 (Monami M et al. Diabetes Metab Res Rev. 22: 477-82, 2006.) グリベンクラミドを他のSU薬と比較したメタ解析では52%も低血糖の頻度が増加していた。(Gangji AS et al. Diabetes Care. 30:389-94, 2007.) SU薬とメトホルミン単独投与を比較した観察研究ではグリベンクラミド服用群はメトホルミンより55%死亡が増加した。グリベンクラミド服用群でも高用量群と低用量群で比較すると高用量群が29%ほど低用量群よりも有意に死亡が増加していた。(Simpson SH et al. CMAJ 174: 169–174, 2006.) UKPDS 34: Lancet (1998) 352, 854-865 メトホルミンとグリベンクラミドの併用による死亡等の増加 UKPDS(United Kingdom Prospective Diabetes Study)ではメトホルミンとSU薬(クロロプロパミドかグリベンクラミド)の併用で併用しない場合より60% (3.0 vs 1.9 per 100 patient years, p < 0.05)有意に増加 総死亡率がクロロプロパミドかグリベンクラミドとビグアナイド併用では男性では2.08倍(CI:1.18-3.67)、女性では1.68倍(CI: 1.01-2.79)になったという。(Mannucci E et al. Diabetes Metab Res Rev. 20:44-7, 2004.) 別の報告では総死亡率は、ビグアナイドとグリベンクラミドの併用療法で死亡が1.53倍(CI: 1.20-1.96)であった。(Fisman EZ et al. ClinCardiol. 24:151-8, 2001.)

  13. ＊SU薬はグリベンクラミド、クロルプロパミド以外を使用＊SU薬はグリベンクラミド、クロルプロパミド以外を使用 代謝物質も血糖降下作用がありそれが腎排泄であり腎障害で作用が遷延する可能性が他のSU薬よりも高いから グリベンクラミドによる低血糖と死亡の増加 死亡率比較でグリベンクラミドは8.7%でグリクラジドの2.1%、グリメピリド(アマリール®)の0.4%に比較して有意に高かった。 (Monami M et al. Diabetes Metab Res Rev. 22: 477-82, 2006.) グリベンクラミドを他のSU薬と比較したメタ解析では52%も低血糖の頻度が増加していた。(Gangji AS et al. Diabetes Care. 30:389-94, 2007.) SU薬とメトホルミン単独投与を比較した観察研究ではグリベンクラミド服用群はメトホルミンより55%死亡が増加した。グリベンクラミド服用群でも高用量群と低用量群で比較すると高用量群が29%ほど低用量群よりも有意に死亡が増加していた。(Simpson SH et al. CMAJ 174: 169–174, 2006.) メトホルミンとグリベンクラミドの併用による死亡等の増加 UKPDS(United Kingdom Prospective Diabetes Study)ではメトホルミンとSU薬(クロロプロパミドかグリベンクラミド)の併用で併用しない場合より60% (3.0 vs 1.9 per 100 patient years, p < 0.05)有意に増加 総死亡率がクロロプロパミドかグリベンクラミドとビグアナイド併用では男性では2.08倍(CI:1.18-3.67)、女性では1.68倍(CI: 1.01-2.79)になったという。(Mannucci E et al. Diabetes Metab Res Rev. 20:44-7, 2004.) 別の報告では総死亡率は、ビグアナイドとグリベンクラミドの併用療法で死亡が1.53倍(CI: 1.20-1.96)であった。(Fisman EZ et al. ClinCardiol. 24:151-8, 2001.)

  14. ＊SU薬はグリベンクラミド、クロルプロパミド以外を使用＊SU薬はグリベンクラミド、クロルプロパミド以外を使用 代謝物質も血糖降下作用がありそれが腎排泄であり腎障害で作用が遷延する可能性が他のSU薬よりも高いから グリベンクラミドによる低血糖と死亡の増加 死亡率比較でグリベンクラミドは8.7%でグリクラジドの2.1%、グリメピリド(アマリール®)の0.4%に比較して有意に高かった。 (Monami M et al. Diabetes Metab Res Rev. 22: 477-82, 2006.) グリベンクラミドを他のSU薬と比較したメタ解析では52%も低血糖の頻度が増加していた。(Gangji AS et al. Diabetes Care. 30:389-94, 2007.) SU薬とメトホルミン単独投与を比較した観察研究ではグリベンクラミド服用群はメトホルミンより55%死亡が増加した。グリベンクラミド服用群でも高用量群と低用量群で比較すると高用量群が29%ほど低用量群よりも有意に死亡が増加していた。(Simpson SH et al. CMAJ 174: 169–174, 2006.) メトホルミンとグリベンクラミドの併用による死亡等の増加 UKPDS(United Kingdom Prospective Diabetes Study)ではメトホルミンとSU薬(クロロプロパミドかグリベンクラミド)の併用で併用しない場合より60% (3.0 vs 1.9 per 100 patient years, p < 0.05)有意に増加 総死亡率がクロロプロパミドかグリベンクラミドとビグアナイド併用では男性では2.08倍(CI:1.18-3.67)、女性では1.68倍(CI: 1.01-2.79)になったという。(Mannucci E et al. Diabetes Metab Res Rev. 20:44-7, 2004.) 別の報告では総死亡率は、ビグアナイドとグリベンクラミドの併用療法で死亡が1.53倍(CI: 1.20-1.96)であった。(Fisman EZ et al. ClinCardiol. 24:151-8, 2001.)

  15. metformin Metformin monotherapy carried the lowest risk of cancer. metformin & SU

  16. RECORD研究によるとSU薬とメトホルミン併用群がどちらかとチアゾリジン薬(rosiglitazone)併用した群に比較し有意(6.5倍, p=0.0074)に膵臓癌が多かったと。 The Lancet, Volume 373, Issue 9681, Pages 2125 - 2135, 20 June 2009

  17. 第1,2世代SU薬のピオグリタオン・メトホルミンと比べた総死亡のリスク第1,2世代SU薬のピオグリタオン・メトホルミンと比べた総死亡のリスク 総死亡のハザード比 （95%信頼区間） 0.5 1.0 1.5 2.0 1.43 第１世代SU剤 vsメトホルミン * 1.40 第2世代SU剤 vsメトホルミン グリベンクラミド * 0.92 ロシグリタゾン vsメトホルミン ** p=0.0004 *** 0.62 ピオグリタゾン vsメトホルミン p=0.078 ** *** p＜0.001 * 1.01 その他併用療法 vsメトホルミン 性別、年齢、糖尿病の罹病期間、心血管疾患の既往、心不全の既往、末梢動脈疾患の既往、他の薬剤の有無、糖尿病合併症の既往で補正を行っている。 1990年-2005年の英国実地診療データベースより35歳から90歳の糖尿病患者91,521人を抽出し、 心筋梗塞、うっ血性心不全、総死亡の発生リスクを経口糖尿病薬別に比較検討した。 Tzoulaki et al.;BMJ,339,b4731,2009

  18. グリベンクラミド採用中止（オイグルコン，ダオニールなど）グリベンクラミド採用中止（オイグルコン，ダオニールなど） 岐阜大学医学部附属病院 埼玉医科大学総合医療センター など

  19. Metformin 1700-2500mg/day DeFronzoRA, Goodman AM.: Efficacy of metformin in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. The Multicenter Metformin Study Group. N Engl J Med. 1995 Aug 31;333(9):541-9.

  20. ADOPT（A Diabetes Outcome Progression Trial） 160 治療群の差 (95% CI) Rosiglitazone(4mg) vs. metformin(2g), -9.8 (-12.6 to -7.0); P<0.001 Rosiglitazone(4mg) vs. glyburide(15mg), -17.4 (-20.4 to -14.5); P<0.001 150 140 空腹時血糖値 （mg/dL） 130 年率 (95% CI) 120 Rosiglitazone, 0.7 (0.2 to 1.1) Metformin, 2.7 (2.3 to 3.2) Glyburide, 5.6 (5.1 to 6.1) 110 0.0 0 観察期間 （年） 1 2 3 4 5 症例数 4118 3408 3054 2647 2242 840 N Engl J Med 2006; 355: 2427-43.

  21. Figure 2. Mean Glycated Hemoglobin Levels and Body Weight. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HA.: 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008 Oct 9;359(15):1577-89.

  22. Figure 3. Hazard Ratios for Four Prespecified Aggregate Clinical Outcomes. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HA.: 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008 Oct 9;359(15):1577-89.

  23. Figure 4. Kaplan–Meier Curves for Four Prespecified Aggregate Clinical Outcomes. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HA.: 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008 Oct 9;359(15):1577-89.

  24. Figure 3. Hazard Ratios for Four Prespecified Aggregate Clinical Outcomes. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HA.: 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008 Oct 9;359(15):1577-89.

  25. Figure 4. Kaplan–Meier Curves for Four Prespecified Aggregate Clinical Outcomes. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HA.: 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008 Oct 9;359(15):1577-89.

  26. 糖尿病予防研究　（米国） 850mg bid 31%less 58%less 各群約1000人

  27. 糖尿病予防研究　（米国） 追跡期間中におけるメタボリックシンドローム累積発症率 60 17%less 45 41%less 累積発症率 30 15 各群約500人

  28. Figure 5: Fasting glucose, glycosylated haemoglobin, and antidiabetic drug use A=fasting glucose in mmol/L. B=HbA1c (%). C=use of antidiabetic drugs (%). All participants were included irrespective of whether they developed diabetes during follow-up. Study-assigned metformin is excluded from antidiabetic drug use. Diabetes Prevention Program Research Group, Knowler WC, Fowler SE, Hamman RF, Christophi CA, Hoffman HJ, Brenneman AT, Brown-Friday JO, Goldberg R, Venditti E, Nathan DM.: 10-year follow-up of diabetes incidence and weight loss in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study. Lancet. 2009 Nov 14;374(9702):1677-86.

  29. 有効性と安全性：大規模臨床研究(59)のメタ解析有効性と安全性：大規模臨床研究(59)のメタ解析 DeFronzo RA, Stonehouse AH, Han J, WintleME.: Relationship of baseline HbA1c and efficacy of current glucose-lowering therapies: a meta-analysis of randomized clinical trials. DiabetMed. 2010 Mar;27(3):309-17.

  30. (a)Meta–analysis of 59 clinical trials from 10 categories of glucose-lowering therapies, in which baseline glycatedhaemoglobin (HbA1c) was 8.5 ± 1.3% (mean ±sd) and weighted and unweighted R2 were 0.35 (P < 0.0001) and 0.36 (P < 0.0001), respectively. n=8479 DeFronzo RA, Stonehouse AH, Han J, WintleME.: Relationship of baseline HbA1c and efficacy of current glucose-lowering therapies: a meta-analysis of randomized clinical trials. DiabetMed. 2010 Mar;27(3):309-17.

  31. (b) Subanalysis of eight metformin clinical trials with baselineHbA1c 8.3 ± 1.2% (mean ±sd) producedweighted and unweightedR2 of 0.67 (P = 0.0130) and 0.38 (P = 0.1015), respectively. n = 949 DeFronzo RA, Stonehouse AH, Han J, WintleME.: Relationship of baseline HbA1c and efficacy of current glucose-lowering therapies: a meta-analysis of randomized clinical trials. DiabetMed. 2010 Mar;27(3):309-17.

  32. (c)Exclusion of metformin clinical trials from the overall analysis (51 studies; baselineHbA1c:8.5 ±1.3%,mean ±sd) producedweightedandunweightedR2of 0.31 (P < 0.0001) and 0.30 (P < 0.0001), respectively. 効果なし！ n = 7530 低血糖?！ DeFronzo RA, Stonehouse AH, Han J, WintleME.: Relationship of baseline HbA1c and efficacy of current glucose-lowering therapies: a meta-analysis of randomized clinical trials. DiabetMed. 2010 Mar;27(3):309-17.

  33. 有効性！と　安全性！ DeFronzo RA, Stonehouse AH, Han J, WintleME.: Relationship of baseline HbA1c and efficacy of current glucose-lowering therapies: a meta-analysis of randomized clinical trials. DiabetMed. 2010 Mar;27(3):309-17.

  34. Metforminの発癌抑制メタ解析 Forest plot of the association between metformin and colon and breast cancer incidence Forest plot of the association between metformin and cancer incidence or mortality. The principal published report of an observational study or clinical trial (highest number of patients included) evaluating treatment with metformin on cancer incidence or mortality. (11 studies including 4,042 cancer events and 529 cancer deaths from .) Andrea DeCensi, Matteo Puntoni, Pamela Goodwin, et al.Cancer Prev Res 2010;3:1451-1461.

  35. メトホルミンのエビデンスのまとめ メトホルミンはUKPDS 34で心血管合併症を有意に減少させたという報告（Lancet 352:854-65, 1998）がなされた。UKPDS 80で終了10年後の解析結果（N Engl J Med 359:1577-89, 2008.）が発表されこのような効果が持続するlegacy effectが存在することが注目された。しかし人数ではUKPDS終了時のメトホルミン群は279名で10年後の解析では136名のデータでしかない。 メタ解析が2011年に発表されており35研究（メトホルミン群7,171名、対照群11,301名）のデータでは単独使用で死亡率が減少傾向(OR: 0.801, p=0.076)となり心血管障害が有意に低下(OR: 0.79, p=0.031)することが確認された。しかし、併用薬がある場合にメトホルミンの効果は有意でなく逆にSU薬との併用では有意（OR: 1.432, p=0.016）に死亡を増加させていた。糖尿病患者に早期介入にまずメトホルミンを使うことが標準的な治療介入となっているが、併用薬を用いる場合にその継続的な使用には問題があるかもしれない。（Diabetes, Obesity and Metabolism 13: 221–228, 2011.） 松田昌文：インスリン抵抗性改善薬のエビデンス,ｼﾘｰス《ヴイジュアル糖尿病臨床のすべて》 『糖尿病予防と治療のエビデンス』 2012.2（発売予定）

  36. Mean (SE) Percent Changes within Subjects in Endogenous Glucose Production and the Glucose Disposal Rate under Hyperinsulinemic-Clamp Conditions after Three Months of Therapy with Metformin or Troglitazone. NS denotes not significant. InzucchiSE, Maggs DG, Spollett GR, Page SL, Rife FS, Walton V, Shulman GI.: efficacy and metabolic effects of metformin and troglitazone in type II diabetes mellitus. N Engl J Med. 1998 Mar 26;338(13):867-72.

  37. 経口血糖降下薬の作用部位 α-グルコシダーゼ阻害薬 SU薬，速効型インスリン分泌薬 インクレチン薬 (GLP-1, DPP-4阻害薬) 腸 膵臓 炭水化物吸収 高血糖 インスリン分泌低下 = インスリン不足  グルコース利用 インスリン抵抗性 =  肝臓ぶどう糖産産生 筋肉 肝臓 チアゾリジン薬 ビグアナイド薬

  38. ２型糖尿病管理のアルゴリズム ＊Premix製剤はインスリン導入のレジメンには推奨しない。 1:確証の得られた中心的な治療法 診断： ライフスタイル + メトホルミン ライフスタイル+メトホルミン + 基礎インスリン ライフスタイル+メトホルミン + 強化インスリン療法 ライフスタイル+メトホルミン + SU薬 ＊SU薬はグリベンクラミド、 クロルプロパミド以外を使用 STEP1 STEP2 STEP3 2:確証の不十分な治療法 ライフスタイル+メトホルミン + ピオグリタゾン + SU薬 ライフスタイル+メトホルミン + ピオグリタゾン 低血糖無し 浮腫/CHF・骨折 ライフスタイル+メトホルミン + 基礎インスリン ライフスタイル+メトホルミン + GLP-1 アナログ 低血糖無し・体重減少 嘔気/嘔吐 A1C(NGSP値) < 7.0% DIABETES CARE, VOLUME 32, NUMBER 13, JANUARY 2009 Figure 2

  39. 2型糖尿病患者介入アルゴリズム 生活習慣改善 + Mono therapy 生活習慣改善 + インスリン強化療法 HbA1c(JDS値) ＞10.0% 診断 (放置すると問題) HbA1c(JDS値) ≧6.5% HbA1c(JDS値)＜6.5% Glinide/α-GI/ DPP4I + TZD/BG GLP-1analogue・SU + TZD/BG + （α-GI/DPP4I/Glinide） 維持療法

  40. インスリン治療 経口血糖降下薬 ＋ 基礎インスリン 混合型 インスリン 基礎インスリン ＋追加インスリン （強化インスリン療法） 2型糖尿病の治療 食事・運動療法 経口血糖 降下薬 （単剤） 経口血糖 降下薬 （併用） インスリン 導入

  41. 川越市広報室撮影 2009年11月14日

  42. 松田昌文：なぜ一時期ビグアナイドが使用されなくなったのか？松田昌文：なぜ一時期ビグアナイドが使用されなくなったのか？ 編集　河盛隆造　フジメディカル出版，大阪　p36-44, 2009.

  43. 2010年度　メトホルミン処方 (2010年度内に一度でも処方のある症例について集計) 埼玉医科大学総合医療センター　内分泌・糖尿病内科

  44. メトホルミン＝肥満を伴う糖尿病の第一選択薬メトホルミン＝肥満を伴う糖尿病の第一選択薬

  45. メタ解析が2011年に発表されており35研究（メトホルミン群7,171名、対照群11,301名）のデータでは単独使用で死亡率が減少傾向(OR: 0.801, p=0.076)となり心血管障害が有意に低下(OR: 0.79, p=0.031)することが確認された。しかし、併用薬がある場合にメトホルミンの効果は有意でなく逆にSU薬との併用では有意（OR: 1.432, p=0.016） Separate analyses to explore the differential effects of metformin on all-cause mortality. MH-OR, Mantel–Henzel odds ratio; CI, confidential intervals. Effect of metformin on cardiovascular events across all randomized clinical trials included in the analysis. The size of the data markers represents the relative weight of the trial according to patientyears. MH-OR, Mantel–Henzel odds ratio; CI, confidential intervals. Diabetes, Obesity and Metabolism 13: 221–228, 2011.

More Related