直肠癌治疗现状

1. 直肠癌治疗现状 兰州大学第二医院 刘永永

2. 直肠癌、尤其是中低位直肠癌作为大肠癌的一种特殊类型，有着不同于结肠癌的特点。直肠癌、尤其是中低位直肠癌作为大肠癌的一种特殊类型，有着不同于结肠癌的特点。 • 其位置深在，手术难度较结肠癌大，不如结肠癌那样容易得到彻底根治，术后局部复发率高，保留肛门困难； • 手术所致的膀胱和性功能的损伤，也给病人术后生活质量造成一定影响。 因此，直肠癌外科学的进步较结肠癌更有意义，也对本病的治疗和术后生存产生一定影响。

3. 传统手术方法对直肠癌治疗后，其5年生存率大约在50% 左右，局部复发率高达35 %～40% 。 • 经过多年探索，已取得显著成绩。出现一些新的治疗模式和方法。 • 欧美一些国家将术前放疗、化疗(radiochemotherapy， RCT)+ 直肠全系膜切除(total mesorectal excision，TME)作为标准治疗。 • 日本等国则在TME基础上进行侧方淋巴结清扫作为标准术式。 • 迄今为止，对中低位进展期直肠癌的治疗仍存在许多争论。

4. 1 新辅助治疗+TME • 根据大宗试验资料，NIH(National Institute of Health) 1990年推荐对侵透肌层和(或)淋巴结阳性的直肠癌行术后放疗、化疗。 • 近年来越来越多的医疗单位采用术前放疗+化疗(即新辅助治疗)代替术后放疗、化疗。 • 外科方面，英国的Heald 提出以锐性切除为技术核心的TME概念，适应证为T1 、T2 期无明显侵及肠壁外者。施行该技术可使局部复发率降至4％～9%。 • TME并不增加保肛率，不适应局部浸润较重的病例。 • 为此，对T3～T4 者拟通过术前RCT，争取降期、增加保肛几率等。

5. 1．1 放疗、化疗与降期 • 术前放疗的早期终点效应是组织学退变。术前RCT后的病理反应多采用Dworak系统进行评价，分5级：即从无肿瘤退变的GR0(regression of grade)到肿瘤完全退变的GR4。 • 一般采用术前盆腔放疗(50.4 Gy)，第1、5周5一FU 化疗，6周后手术。 • 多数文献报告，T降期率为49%～ 66% ，肿瘤大小平均减小27 %。但也有学者认为，术前RCT对肿瘤大小并无影响。

6. 系膜内淋巴结转移率由54 %降至27％ ，69％的患者淋巴结由N 1变为N0。 • 术前RCT对系膜淋巴结的影响与GR分级有关，GR分级增加，系膜内淋巴结的阳性率也相应下降，GR1级为62.3% ，而GR4级仅为2.2 %。 • 术前RCT还可减少侧方淋巴结的微转移，即使在高危的T3或T4 期患者经术前RCT治疗后，有10.4% ～25% 的患者达到完全病理退变。

7. 1．2 保肛和局部复发率 • 切缘阳性是术后局部复发的重要因素，术前RCT不仅可以减小肿瘤体积、降期、增加切除率。大部分研究已证实，术前RCT可提高保肛率，降低局部复发率。 • Kim 等对31例距肛缘不足3 cm的T3～T4 期患者行术前RCT，结果有11例改为保肛手术。而18例对照组中只有1例得以保肛。

8. 另有研究报告，116例原计划行Mile’s术的患者，术前行RCT后，39例得以保肛，术后5年累积局部复发率为6 %，而采用术后RCT 的局部复发率达13 (P=0.006)。 • 单纯手术切缘阳性率12％～27% ，经术前RCT后，可降至2 %。 • 术前RCT达完全病理退变的患者，术后局部复发率降低更明显。有资料显示，术前RCT+TME可使2年内的局部复发率由8% 降至2% 。

9. 1．3 生存率变化 • 大宗资料表明，术前放疗、化疗和术后放疗、化疗总的生存率并无差别，治疗失败的主要原因是肿瘤发生远处转移。 • 有研究显示，新辅助治疗前T分期是独立的预后因子，而对新辅助治疗治疗的敏感程度与预后无关。 • 近来研究发现，术前放疗+5-FU 的基础上加用伊利替康(40 mg／ 每周)，不仅可以延长生存期，还可增加完全病理退变率(22% )。采用卡培他宾或5-FU+奥沙利铂也有助于提高生存率。

10. 1．4 毒性反应 • 术前RCT的毒性反应分为急性和慢性反应。急性反应包括腹泻、贫血、粒细胞减少等；慢性反应有胃肠道反应、吻合口狭窄及膀胱功能障碍等。 • 术前RCT 的急性和慢性反应发生率分别为27% 和14% ，而术后RCT分别为40% 和24% ，有显著性差异。 • 术前RCT可能增加术后吻合口瘘和盆腔脓肿的发生率，可做预防性暂时性肠造瘘。

11. 2 侧方淋巴清扫 • 上个世纪7O年代即开始了侧方淋巴结清扫术(lateral lymph node dissection，LLD)的研究。 • LLD经历了广泛的盆腔LLD，保留植物神经的 LLD，选择性LLD 3个阶段。目前日本、中国及部分欧洲国家开展这一术式。 • TME是针对直肠后方脂肪组织内远端转移而提出的，强调锐性、完整地切除直肠系膜，保证远端及周边的足够切除，对超出该层次的转移淋巴结未作要求。

12. LLD则是在直肠淋巴引流的基础上，结合肿瘤的转移规律提出的。LLD则是在直肠淋巴引流的基础上，结合肿瘤的转移规律提出的。 • TME强调的是纵向清扫，适用于相对早期未侵出肠管者，LLD则是强调纵横两个方向的清扫。 • LLD治疗T3、T4 伴淋巴结转移可能的直肠癌，具有独特的优势，但同样存在不少争论。

13. 2．1 对局部复发率的影响 • 根据直肠淋巴引流规律日本等国的学者认为，侧方淋巴结转移是术后局部复发的重要因素，侧方淋巴结应作为手术治疗的靶区，LLD可降低局部复发率。 • 研究显示，随着直肠癌的进展，侧方淋巴结转移也相应增多，T3和T4 期的侧方淋巴结转移率分别达13.5%和18.8% . • LLD对术后准确分期也具有重要意义。 • LLD后总的局部复发率可降至4.8% ，其中 Duke，s C期为7.4% 。

14. 2．2 生存率的影响 • 与术前RCT一样，关于LLD是否提高生存率也存在争论。 • 部分西方学者资料显示，LLD在提高生存率方面并无优势，这是反对LLD的一个主要理由。 • Koda等总结了204例低位直肠癌行LLD的生存情况，在 N 组患者，行LLD的5年生存率为73.3% ，对照组为35.3% (P=0.013)。

15. 还有研究显示，LLD可使5年生存率由32.0% 提高至43.4％ 。Ueno等认为大约40％无远处转移的局限性病变可经行LLD治愈。 • 年龄、切缘受侵、淋巴结转移数目是与LLD预后有关的因素。侧方淋巴结阳性超过4枚提示预后差。 • 迄今，尚未见到术前RCT+TME后的长期生存率报道。而国内董新舒等报告LLD后的10年生存率为47% 。故侧方清扫对T3、T4 期患者是适合的。

16. 2．3 生活质量 • 反对LLD的另一个理由是手术创伤大、术后并发症多，特别是性功能及排尿功能障碍多见。 • 目前LLD是根据肿瘤进展程度决定是完全还是部分保留植物神经。实际上，现在保留植物神经的LLD术后性功能及排尿功能障碍的发生率已接近TME。 • 有学者认为，只有当肿瘤直接浸润神经时，才有必要切除这些神经。 • 近年来不少学者开展了选择性LLD，即只对术前影像学检查证实或怀疑有侧方淋巴结转移者行LLD，清扫范围为髂血管分叉以下的淋巴结，并且开放膀胱侧腔清扫闭孔下半部的淋巴结，结果满意。

17. 3 直肠癌的局部切除 • 80年代以来对早期直肠癌采用肿瘤局部切除加放疗取得较好疗效，5年生存率达50％ ~90％ 。 • 手术入路根据肿瘤位置和距肛缘的距离决定。距肛门较近的采用经肛门切除，距肛门较远的采用经括约肌入路或经骶尾入路。 • 局部切除创伤小，手术简单，肛门功能好，可作为根治性或姑息性手术。但需严格掌握适应证，术后辅以放疗巩固疗效。

18. 3. 1 早期直肠癌的界定 • 早期直肠癌（T1）界定于浸润型病变，尚无证据表明肿瘤细胞浸润超过黏膜下层，不考虑是否存在血行播散或淋巴结转移。按TNM分期为T1NxMx。 • 另外还有Haggitt’s分类法和SM分类。

19. 3. 2 早期直肠癌的评估 • 直肠指诊对浸润深度的评价准确率65%~80%，对淋巴结转移的准确率＜50%。 • 腔内超声对浸润深度分辨准确率90%，淋巴结转移的分辨准确率80%。 • 盆腔CT对浸润深度的评价准确率66%~80%，对淋巴结转移的准确率60%。 • MRI对病灶T分期总准确率达到59%~90%。 • 因此，盆腔CT不能作为早期直肠癌术式选择的首要依据。

20. 3. 3 局部切除适应证： • (1)早期肿瘤，直径≤3am； • (2)恶性程度低，病理检查显示分化良好或中等； • (3)大体标本为隆起型或息肉型、绒毛状腺瘤型的带蒂或亚蒂肿瘤； • (4)肿瘤距肛缘≤7cm； • (5)高龄，有严重心、肺、肝、脑、肾等疾患不能耐受经腹根治术者； • (6)肿瘤已不能根治而原发病灶符合上述切除条件的可作为姑息性术式。

21. 3. 4 经肛门内窥镜下微创外科(transanal endoscopic microsurgery，TEM) • 近几年开展经肛门内窥镜下微创外科技术即针对直肠肿瘤局部切除而设计。 • 它解决了因牵引器或直肠镜暴露不好的问题，其特点是视野清楚、对病变有一定的放大效果、可以更近距离的看清楚肿瘤并完整的将其切除。

22. TEM 可以完成从肛缘到25cm的肿瘤切除术 • TEM 的优点：减少手术创伤、减少失血、缩短手术时间 、保留括约肌功能、避免回肠造瘘，减轻疼痛和缩短住院时间。 • 采用TEM手术，术前应有病理组织学分型、直肠超声分期、判定有没有淋巴结转移的可能(直肠超声、CT、MRI、核素扫描)、潜在的复发因素。

23. 3. 5 TEM手术适应证： • (1)宽基的或无蒂的直肠腺瘤； • (2)分化良好或中等分化程度的早期直肠癌(pT1)； • (3)年老、高危患者的姑息性切除； • (4)直肠的其它良性肿瘤(脂肪瘤、平滑肌瘤等)或直肠周围的良性肿瘤； • (5)直肠的良性狭窄或吻合口狭窄。

24. 3. 6 局部切除彻底性判断和补充治疗 • 切除的标本经病理检验为黏膜内癌，即认为已达到完全根治。 • 若已侵及黏膜下层并属以下三种情况：(1)低分化腺癌，(2)边缘有癌浸润，(3)脉管侵袭阳性之一者，应追加N2范围内的根治术 。

25. 直肠腺瘤的局部切除术后几乎没有复发，直肠癌的姑息性局部切除是没有争议。直肠腺瘤的局部切除术后几乎没有复发，直肠癌的姑息性局部切除是没有争议。 • 早期直肠癌根治性局部的高复发率（高于根治性切除3~5倍）是其争论的主要原因。 • 随着早期直肠癌评估准确性的提高和综合治疗不断完善，局部切除手术有不断扩大的趋势。

26. 4 腹腔镜直肠癌手术 • 作为一项新技术腹腔镜在结直肠癌手术中的优势已得到广泛认可。随着该技术的广泛推广应用，以下问题将进一步引起人们的关注： • (1)腹腔镜结直肠癌手术在技术层面上是否已经成熟，其安全性、可行性如何? • (2)腹腔镜结直肠癌术后中、远期疗效如何? • (3) 该手术对术后生活质量是否产生影响? • (4) 卫生经济学评价如何？

27. 上世纪末欧美国家开展了一系列腹腔镜与开腹结直肠癌手术的大宗病例随机对照研究。涉及肿瘤切除的彻底性、生活质量及成本--效益分析等方面，初步结果证实腹腔镜结直肠癌手术的安全性、肿瘤根治性、微创性以及在卫生经济学上的可行性。上世纪末欧美国家开展了一系列腹腔镜与开腹结直肠癌手术的大宗病例随机对照研究。涉及肿瘤切除的彻底性、生活质量及成本--效益分析等方面，初步结果证实腹腔镜结直肠癌手术的安全性、肿瘤根治性、微创性以及在卫生经济学上的可行性。 • 新近一项关于腹腔镜与开腹结直肠癌手术远期疗效随机对照研究结果的发表，证实了腹腔镜组的总体生存率、无瘤生存率以及局部复发率方面与开腹手术比较差异无统计学意义⋯ 。 • 因此，腹腔镜结直肠癌手术的远期疗效已在欧美国家获得较为全面地肯定。

28. 我国腹腔镜结直肠癌手术开展不比欧美国家晚，一些医疗中心有很大的手术量。我国腹腔镜结直肠癌手术开展不比欧美国家晚，一些医疗中心有很大的手术量。 • 对腹腔镜按照传统手术标准：肿瘤整块切除、非接触原则、足够切缘、彻底的淋巴结清除均有大量肯定的研究报告。

29. 腹腔镜结、直肠癌手术对机体免疫功能的影响；气腹环境对肿瘤生物学特性的影响；腹腔镜结、直肠癌手术切口肿瘤种植问题均有大量研究和总结报告。这些报告认为与开腹术相比腹腔镜具有优势或不构成腹腔镜应用障碍。腹腔镜结、直肠癌手术对机体免疫功能的影响；气腹环境对肿瘤生物学特性的影响；腹腔镜结、直肠癌手术切口肿瘤种植问题均有大量研究和总结报告。这些报告认为与开腹术相比腹腔镜具有优势或不构成腹腔镜应用障碍。 • 但是，我国腹腔镜结直肠癌手术缺乏大宗病例的随机对照研究。

30. 目前文献提示腹腔镜结直肠癌手术与开腹手术相比，具有微创手术的优点，如损伤小、恢复快、住院时间短等。在患者的术后短期生存率及部分研究中心报道的中长期生存率方面亦无显著性差异。目前文献提示腹腔镜结直肠癌手术与开腹手术相比，具有微创手术的优点，如损伤小、恢复快、住院时间短等。在患者的术后短期生存率及部分研究中心报道的中长期生存率方面亦无显著性差异。 • 目前认为腹腔镜下结、直肠癌手术能达到根治性目的，是安全的。 • 关于结、直肠癌腹腔镜下手术的长期生存率尚缺乏多中心、大样本、多因素随机对照研究的结果。估计不久会有更加明确的结论。

31. 问题与展望 • 目前认为，T1 ～T2 期中下段直肠癌行TME即可，不必行 LLD。对进展期[T3～4和(或)N1 期]中低位直肠癌的治疗，术前RCT+TME，即在行RCT使肿瘤降期后再行TME。而LLD则是直接行根治性切除。 • 对已侵犯壁层盆筋膜的T3期癌仅行TME，显然是不够的。

32. 由于多种原因，术前RCT+TME和LLD 目前尚缺乏前瞻性随机对照研究。日本2003年开始，在全国多个医疗单位开始了随机对照试验，估计不久的将来可得出令人信服的结果。 • 我国中下段直肠癌外科治疗指南(2006年版)对两种方法均予以了保留。 • 因为一些患者对术前RCT存在抵触，尤其放疗疗程长及放疗毒副反应，故目前有短程放疗(2周)，患者顺应性较好。但效果如何仍需循征医学的资料证实。

33. TME和LLD强调的内容不相同，关键是如何正确把握手术适应证。TME和LLD强调的内容不相同，关键是如何正确把握手术适应证。 • 确定更加准确的术前分期手段、选择更合适的患者行术前RCT+TME或LLD就成为当务之急。 • 根据分子标志物、遗传特征和对术前新辅助治疗的反应程度采用个体化治疗将是中低位直肠癌治疗的方向和目标。

34. 大宗资料证明肌层受侵或高度恶性癌肿是不宜采用局部切除术治疗的。大宗资料证明肌层受侵或高度恶性癌肿是不宜采用局部切除术治疗的。 • 因此，直肠恶性肿瘤局部切除把握的关键点在于浸润深度和恶性程度的高低。 • 当病变到达黏膜下时查找可能存在的转移淋巴结成为必要。 • 无论采用什么手术入路，直肠癌局部切除术不应超越pT1病变(粘膜下病变)，这个限制是不变的。

35. 腹腔镜结直肠癌手术在经历了十余年的发展历程之后，其技术已趋成熟。腹腔镜结直肠癌手术在经历了十余年的发展历程之后，其技术已趋成熟。 • 随着以随机对照研究为基础的一系列循证医学证据的不断出现，其在远期疗效，生活质量和卫生经济学分析方面的初步结果是令人信服的。 • 该技术已在世界范围内得到广泛的支持与应用。在国内，相信随着技术的不断完善与规范，腹腔镜结直肠癌手术将获得进一步的发展。

36. 谢 谢 谢谢