Neurolépticos en PSQ Infantil

1. Neurolépticos en PSQ Infantil José R Gutiérrez Casares Gerencia del Área de Badajoz Complejo Hospitalario Universitario de Badajoz

2. Psicofarmacología infantil .... de niños Hasta hace poco, la PSF_Infantil se definía por una serie de frases que se repetían hasta la saciedad.. • “Los niños no son adultos en miniatura” • Raros son los psicofármacos en los que no se especifique: “no utilizar en pacientes menores de 18 años”. • “Deben realizarse estudios bien controlados (preferiblemente comparados con placebo) y con tamaños muestrales adecuados”. • “Estos estudios deben ser realizados por investigadores experimentados en el tratamiento de este grupo poblacional”. Pero, recientemente, las cosas han cambiado.... para bien!

3. NIMH Intramural Clinical Studies (NIH Campus) • Childhood Mental Illness • Childhood-Onset Schizophrenia • Childhood-Onset Schizophrenia Survey • Children with Attention Deficit Hyperactivtiy Disorder • Children with a Recent Onset of Obsessive-Compulsive Disorder or Tourette's Disorder • PANDAS (Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorders Associated with Streptococcus) Todos estos estudios se relaciona con trastornos psiquiátricos en los que los psicofármacos ocupan un lugar importante de su tratamiento

4. National Institute of Mental Health • Research • Units • Pediatric • Psychopharmacology Network Columbia University L. Greenhill Johns Hopkins University M. Riddle Pittsburgh University B. Birmaher Yale University F. Volkmar UCLA J. McCracken Indiana University C. McDougle Ohio State University M. Aman

5. RUPP. NIMH NIMH supports • Basic infrastructure for the units • Data management center • Specific protocols in areas that are: • Of public health importance • Not funded, or unlikely to be funded through grant mechanisms • Not sponsored by industry Some Multisite Protocols • SSRI for Children with Anxiety Disorders • Risperidone for Children with Autism and Behavioral Disturbances • SSRI for Depressed Children with Bipolar Disorder • Sequential Treatments for Children with Comorbid ADHD and Anxiety Disorders

6. AACAP Supports Legislation for Testing & Labeling Pediatric Medications NEWS RELEASE EMBARGO DATE: March 19, 2003Contact: Michelle Morse, Media Relations Manager; 202.966.7300 ext. 119 The American Academy of Child and Adolescent Psychiatry applauds Sens. Mike DeWine (R·OH), Judd Gregg (R·NH), Christopher Dodd (D·CT), and Hillary Rodham Clinton (D·NY) for their sponsorship of the Pediatric Research Equity Act, which requires that certain medications prescribed for children be appropriately tested and labeled for their use. The bill permanently restores the protections of the 1998 Pediatric Rule, which was struck down by a federal court in October 2002. In commenting on AACAP's support of the legislation, AACAP President Marilyn Benoit, M.D., said, "The Pediatric Research Equity Act will provide child and adolescent psychiatrists with the safety and efficacy information about medications they prescribe for children and adolescents with mental illnesses. The physical and developmental differences between children and adults require that medications are tested for use by children, and this legislation will help guide sound treatment planning for children and adolescents. We thank Sens. DeWine (R·OH), Gregg (R·NH), Dodd (D·CT), and Clinton (D·NY) for introducing the Pediatric Research Equity Act, and will work with them to ensure passage of this bill."

7. NLPs. Psicofármacos en pre·escolares Zito et al 2000, JAMA • Entre 1991 y 1995, las prescripciones a niños de edades entre 2 y 4 años han aumentado para los: • Estimulantes 12.3‰ en 1995 (11.1 ‰ para MPH) • Antidepresivos 3.2 ‰ • Clonidina 2.3 ‰ • Las cifras de prescripciones de NLPs (0.9‰ en 1995) se mantienen iguales durante este periodo de tiempo. • Los fármacos con indicaciones menos claras son los que más han aumentado. • El MPH ha aumentado 3 veces en el Estado del Midwest, 1.7 en el MidAtlantic, y 3 en el del NortWest.

8. Psychotropic Medication in Children: A Study From The Netherlands Eric Schirm, MPharmSc*; Hilde Tobi, PhD*; Julie M. Zito, PhD‡; and Lolkje T. W. de Jong-van den Berg, PhD*§ ABSTRACT. Objective. Although there is a global concern about the increased use of psychotropic agents in children, most research literature originates in the United States and is based on figures from the first half of the 1990s. Also, few studies document the use of various types of psychotropic agents. The objective of this study was to investigate the use of psychotropic medication in children in the Netherlands and to determine whether this corresponds with previously reported figures from the United States. Methods. A drug utilization study based on computerized pharmacy dispensing records was conducted from 1995 to 1999 for children aged 0 to 19 years in the north of the Netherlands. Results. Stimulants were the most widely used psychotropic agents among 0- to 19-year-olds (prevalence: 7.4/1000 in 1999), followed by hypnotics/anxiolytics (6.9/ 1000) and antidepressants (4.4/1000). Prevalence rates of stimulants increased from 1.5/1000 in 1995 to 7.4/1000 in 1999. Incidence rates, proportion of girls, and duration of stimulant treatment increased as well. Changes in prevalence rates of other psychotropic agents were much smaller than those of stimulants. Finally, the vast majority of children who were treated with psychotropic agents used only 1 agent at a time. Conclusion. The prevalence of stimulant use in the Netherlands is much lower than reported previously (28/ 1000 children in 1995) from the United States, and differences also existed with regard to the use of other psychotropic agents and combinations of psychotropic agents. However, the increase in Dutch stimulant use agrees with the previously reported 2.5-fold increase in the United States and shows that the increased use of stimulants is not limited to the United States. Pediatrics 2001; 108(2). URL: http://www.pediatrics.org/cgi/content/full/ 108/2/e25; child, pediatrics, psychotropic drugs, drug utilization study, pharmacoepidemiology. There is a growing concern about the increasing number of children who use psychotropic medication. Major concerns involve the lack of evidence regarding safety and efficacy of the majority of psychotropic agents in children, in particular during long-term, and the possible overprescribing. 1,2 The increased use of medication for attentiondeficit/ hyperactivity disorder has been well documented. In the United States, the number of children who receive stimulants increased approximately 2.5- fold in the first half of the 1990s.3 In 1995, approximately 2.8% of 5- to 18-year-old children in the United States and up to 1.2% of the 2- to 4-year-olds in the Midwestern Medicaid program were treated with stimulants.3,4 From 1992 to 1995, the absolute number of prescriptions for clonidine had increased approximately fivefold in the United States.5 Although there is a global concern about the increased use of psychotropic agents in children, most research literature originates from the United States and is based on figures from the first half of the 1990s. Also, few studies document the use of various types of psychotropic agents.2,4 Especially in view of the documented increases, it is important to investigate the use of all types of psychotropic agents and to assess whether the reported figures from the United States are representative of those in Europe. Here, we present recent prescribing figures from outside the United States, based on 1995 to 2000 computerized pharmacy data of the northern part of the Netherlands. The specific aim of this study was to investigate trends over time of the use of all types of psychotropic medication and to evaluate in more detail the use of stimulants. NLPs. Psicofármacos en niños    

9. Una Nueva Psicofarmacología Infantil <14 Diferencias farmacocinéticas Diferencias farmacodinámicas Diferencias clínicas Diferencias terapéuticas Diferencias tóxicas

10. Diferencias farmacocinéticas • Grupo poco homogéneo • Importante variabilidad interpersonal Sobretodo en la pubertad donde los cambios hormonales pueden modificar el aclaramiento y las concentraciones plasmáticas del fármaco • Datos escasos y dispersos • Cambios más dramáticos en los primeros días> semanas> meses> años Therapeutic Drug Monotoring La observación clínica sugiere que los N&A requieren una dosis mayor (en relación al peso) que los adultos para alcanzar niveles plasmáticos y efectos terapéuticos comparables [Soldin & Steele 2000] Morselli et al 1980 ; Vinks & Walson 2003

11. Jankovic. NEJM 2001, 345:1184-92 Diferencias farmacodinámicas • Variaciones en la maduración sistemas de neurotransmisión y neuronales • Se ha sugerido que los ADs serotoninérgicos podrían ser más efectivos en la infancia y adolescencia que los ADTs (principalmente noradrenérgicos) [Ryan 1990]. Estudios animales podrían sugerir que los sistemas noradrenérgicos no se desarrollan completamente hasta el inicio de la vida adulta [Black et al 1971] [Goldman-Rakic & Brown 1982]. • Los neuro·receptores desarrollan distintas funciones a medida que el organismo madura y hay regiones cerebrales y especificidades de subtipos de receptores cuyas funciones cambian al madurar [Carrey 2001] • Farmacodinamia diferente en relación con la comorbilidad

12. Diferencias clínicas “from the top down” Buscar en el niño las estructuras teóricas que se han descrito en el adulto. Ver si cumple los criterios del DSM·IV Es ir del “Dgco Adulto” al “Niño” “from the ground up” Buscar estructuras teóricas específicas que se “continúen” en el adulto. Crear y estabilizar diagnósticos y criterios “específicos” Es ir del “Niño” al “Dgco Adulto” Diagnóstico específicos y difícilmente homologables con los de los del adolescente /adulto Comorbilidad Sincrónica Comorbilidad Diacrónica

13. Diferencias terapéuticas Mayores dosis (en relación al peso) Tratamiento ligado al ciclo escolar y Diferentes posologías Aderall® 7.30 AM y 12.00 [Greenhill et al JAACAP 2003, 42:1234-1241] Ausencia de respuesta clínica con grupos farmacológicos que son eficaces en el adulto: Meta-análisis de Hazell [Hazell et al. Efficacy of tricyclic drugs in treating child and adolescent depression: a meta-analysis.BMJ, 1995, 310:897-901] Tiempo necesario de Tto (meses) Chi2 Sexo/Dgco = NS. Aunque en el grupo No_MDD había más Masculinos

14. Uso concomitante de Psicofármacos en Jóvenes Diferencias terapéuticas Potenciación Combinación Safer, Zito, dos Reis. Concomitant Psychotropic Medication for Youths. AJP 2003, 160:438–449

15. 16 14 14,1 12 10 8 8,6 7,3 6 4 2 0 OLZ (16) RIS (75) QTP (25) Diferencias en E Adversos y Tóxicos • Haloperidol: • Aumenta la irritabilidad y otros síntomas conductuales [Anderson et al 1984] • En estudios controlados doble-ciego, placebo, se ha encontrado que los niños más jóvenes tienen más efectos adversos con PCBo Grcevich et al . 2000 Annual APA Meeting. Abstrac # 566. Estudian las historias de 97 N&A que habían sido tratados ambulatoriamente desde 1995 a 1999. Aumento de peso, en libras La ganancia de peso no era dosis dependiente (medida a los 3 meses de seguimiento)

16. Mejoría/Curación Tto Agudo Continuación Mantenimiento Mantener o suspender? Planificación Terapéutica ?

17. Primun non nocere 1 2 3 4 Calidad Terapéutica Ofertable Calidad Terapéutica Protocolizada Calidad Terapéutica Aplicada Calidad Terapéutica Percibida Calidad Terapéutica Planificada 2a

18. Planificación Terapéutica. Inicio P S I C O T E R A P I A S O C I O T E R A P I A Valorar posibles efectos adversos Elegir fármaco Empezar poco a poco Mantener tiempo adecuado Mantenimiento Re-Evaluar Estabilizar Aumentar/Potenciar/Combinar

19. Planificación Terapéutica: T. Psicóticos 1. Grave (Deterioro) 2. Muy rara, rarísima 3. Suele ser muy parcial 4. Lentificación del deterioro * Tratamiento en años No Ttº Curación Mejoría Deterioro

20. Tto: Generalidades No olvidar nunca!!:Niño/ Psiquiatra/Padres

21. Why settle for adult solutions to childhood problems? JAACAP

22. Psicofármacos en N&APsicofarma. Infantil: Primer principio Si un “neuroléptico” no está absolutamente indicado ..... está absolutamente contraindicado En PSQ-Inf, los “neurolépticos” tienen una clara finalidad: controlar la sintomatología para que no se interfiera el desarrollo evolutivo del niño

23. Planificación Terapéutica. Riesgo Cociente: ---------- Beneficio

24. NLPs. Generalidades. • Están/ban? entre los psicofármacos más prescritos por los psiquiatras infantiles. • Se usan, fundamentalmente, para trastornos diferentes a la esquizofrenia. • Se usan en un espectro de síntomas y síndromes más amplio que en el adulto. • Las comunicaciones sobre su uso en NyA surgen en el año 55, basadas en estudios no controlados con muestras pequeñas y heterogéneas.

25. NLPs. Generalidades. • Por su mayor neurotoxicidad, sólo considerar su uso cuando el cociente riesgo/beneficio sea bajo. • Búsqueda de perfiles farmacológicos más seguros: NLPs clásicos  Atípicos. • Evitar la extrapolación Adulto  Niño ya que las investigaciones psicofármacológicas demuestran que las respuestas de los N&A a los psicotropos pueden ser bastantes diferentes a la de los adultos.

26. NLPs. Generalidades. • “Controlled studies are definitely needed in this vulnerable population. • However, antipsychotics are used extensively in mental retardation, pervasive developmental disorders like autism, and tic disorders. • There is little to guide choice of typicals or atypicals in various pediatric disorders.” K. Dawkins et al 1999. Schizophrenia Bulletin pp:401

27. Generalidades. NLPs Clásicos • Han sido efectivos en distintos tipos de trastornos • Las fenotiazinas sedantes: En algunos niños excitables y agitados y, también, en la esquizofrenia y manía del adolescente. • Haloperidol era el tratamiento de primera elección para el trastorno por tics crónicos y para el TGT. • Pimozide era tan útil como el haloperidol y, además, presenta menos efectos sedantes. • Además, los NLPs clásicos fueron ampliamente utilizados en el retraso mental y en las conductas agresivas graves.

28. Clasificación y fármacos disponibles

29. NLPs & Psiquiatría Infantil Neurolépticos Clásicos Clorpromazina, Haloperidol, Pimozida* Tioridazina, Trifluoperazina, Alimemazina, Neurolépticos Atípicos Clozapina, Risperidona, Olanzapina, Quetiapina, Ziprasidona, Amisulpride (*) FDA: para TG-Tourette en mayores de 12 años

30. NLPs y PSQ_Infantil. Indicaciones

31. NLPs “aprobados” en N&A Kutcher SP. Child & Adolescent Psychopharmacology. Philadelphia: WB Saunders Co. 1997, pp:198

32. Equivalente de ------- Dosis/día ----------------------- Clase Nombre Clorpromazina niños adolesc Fenotiazinas Alifáticas Clorpromazina 100 10-200 50-600 Levomepromazina 75 12.5-100 Piperidinas Tioridazina 97 10-200 50-600 Piperazinas Trifluoroperazina 2.8 2-20 ? Butirofenonas Haloperidol 1.6 0.25-6 1.0-16 Tioxantenos Tiotixeno 8.8 1-6 4.8-42.6 Dibenzoxazepinas Loxapina 17.4 ? 25-200 Difenilbutilpiperidina Pimozide 1-6 1-9 1-9 NLPs “clasicos” en N&A

33. “FDA indications” con datos suficientes Fármaco Indicación Edad (años) Metilfenidato TDAH > 5 años D-Anfetamina TDAH > 5 años Pemolina TDAH > 5 años Clomipramina TOC > 5 años Fluvoxamina TOC > 7 años Sertralina TOC > 5 años Pimozide TGT > 11 años Riddle et al . Pediatric psychopharmacology: Problems and prospects. JCAP 1998, 8:87-97

34. “FDA indications” sin datos suficientes Riddle MA, Labellarte MJ, Walkup. Pediatric psychopharmacology: Problems and prospects. JCAP 1998, 8:87-97

35. NLPs y PSQ_Infantil. NLPs Clásicos

36. Tto/NLPs: Clásicos Hay pocos estudios que soportan el uso de NLPs clásicos en la V&EOS: • Pool et al, 1976. A controlled evaluation of loxitane in seventy-five adolescents schizophrenic patients. Curr Ther Res 1976, 19:99-104. • Spencer et al, 1992. Haloperidol in schizophrenic children: Early findings from a study in progress. Psychopharmacol Bull 1992, 28:183-186.

37. NLPs-Clásicos: Limitaciones • Las mayores limitaciones de los NLPs clásicos son: Presencia de efectos adversos: Sedación Galactorrea Ginecomastia Ganancia de peso Síntomas extrapiramidales Respuesta inadecuada al tratamiento. Falta de eficacia contra los síntomas negativos. Campbell et al. Clin Neuropharmacol 1995, 6:207-222. Kumra et al. Arch Gen Psychiatry 1996, 53:1090-1097. Kumra. Child Adolesc Psychiatr Clin N Am 2000; 9(1):183-99

38. NLPs y PSQ_Infantil. NLPs Atípicos

39. NLPs. Árbol de Decisión Clínica y de Investigación N&A con patología PSQ clínicamente susceptible de mejorar con NLPs-Atp Se ha demostrado que puede ser útil un NLP·Atp? T Tics crónicos Esquizofrenia T P Desarrollo TDAH T del humor T de Conducta TOC (+ISRs) Retraso Mental Otros Sí No • Uso Empírico del NLP-Atp • Que No haya contraindicaciones • Valoración basal previa (Méd/Psq) • Usar dosis progresivas • Control Exhaustivo de E_Adversos • Usar escalas clínica para valorar • Valorar a plazos cortos: • Diarios durante 3-5 días • Semanales durante 4 semanas • Mensuales durante 3 meses • Uso Clínico de NLP-Atp • Dosis adecuada • Seguimiento de 4 semanas a 1.5 años • Tiempo medio respuesta: 4 semanas • Efectos adversos: • Menos frecuente que con NLPs convencionales • Ganancia de peso • Fatiga/Sedación • Síntomas motores • Toxicidad conductual Utilizar otro NLP

40. Remschmidt H, Fleischhaker C, Hennighausen K, Schulz E.Management of schizophrenia in children and adolescents. The role of clozapinePaediatr Drugs 2000; 2(4):253-262. • Las principales ventajas de CLOZen este grupo de edad (en comparación con los antipsicóticos típicos) son: • Alta eficacia antipsicótica en los episodios agudos; • Mejoría en casos crónicos con alto contenido de síntomas negativos; y • Menos SEPy, por lo tanto, mucha mejor tolerabilidad. • Debido a sus posibles efectos adversos hematológicos, no debe ser utilizada como un antipsicótico de primera línea. • Otros efectos adversos se relacionan con el sistema cardiovascular, el SNC y con la función hepática. • La hipersalivación y el aumento de peso pueden ser un problema importante en la adolescencia.

41. Nuevos NLPs. Toren et al 1998 Estudio comparativo CLOZAPINA Esquizofrenia resistente 0.34-7.53 mg/Kg/día Crisis convulsivas Agranulocitosis Hipersalivación Enuresis OLANZAPINA Esquizofrenia T Profundo del Desarrollo 0.15-0.41 mg/Kg/día Amento de peso Elevación transitoria de las enzimas hepáticas RISPERIDONA Esquizofrenia T Profundo del Desarrollo Tics T de Conducta con/sin RM 0.03-0.17 mg/Kg/día Síntomas Extrapiramidales Aumento de peso Disforia

42. Nuevos NLPs. Estudio comparativo QUETIAPINA T Bipolar 100-300 mg/día ZIPRASIDONA Tics/TGT 5-40 mg/día Somnolencia AMISULPRIDE T del Comportamiento 5-40 mg/día Somnolencia

43. NLPs y PSQ_Infantil.Indicaciones

44. NLPs y PSQ_Infantil.Indicaciones 1) T Psicóticos

45. VEOS y Resistencia a APs • Las esquizofrenias de inicios precoz parecen ser especialmente resistentes al tratamiento con APs [Melzer et al1997, AJP 154:475-482].

46. Clark AF, Lewis SW.Treatment of schizophrenia in childhood and adolescence.J Child Psychol Psychiatry 1998; 39(8):1071-1081. • Revisan el manejo de la V&EOS. • Se propone una aproximación multimodal que sirva tanto al paciente como a su familia: Se consideran el papel de las intervenciones farmacológicas, psicológicas y ambientales. • Se discute, de forma particular, el papel de los antipsicóticos “atípicos” y la posibilidad de que sean fármacos de elección o de primera línea.

47. Nuevos NLPs: Clozapina • 1 Doble-ciego CLOZ (n=10) con HALO (n=11). Kumra et al 1996. Arch Gen Psychiat. • 10 ensayos abiertos (217 pacientes). • 14 series de casos (31 pacientes). • Con edades entre 6 y 22 años. • Uso en esquizofrenia resistente, trastornos de humor, TGD, psicosis agudas y discinesia tardía. • Tiempo de seguimiento de 6 semanas a 30 meses • Dosis de 50 a 900 mg/día (240 mg/día de media).

48. RIS: 1ª Publicación Cozza SJ, Edison DL (1994): Risperidone in adolescents [letter]. JAACAP 33:1211. • Dos adolescentes (M y F) diagnosticados de EOS. • No habían respondido a los NLPs-habituales. • M: síntomas positivos y negativos desde 3 años antes. • F: síntomas de aislamiento, suspicacia y escasas relaciones sociales desde 1 año antes. • Inicio con 1 mg/día y, rápidamente, se aumentó a 6 mg/día que, debido a la presencia de SEP, se disminuyó a 2 mg/día. • Mejoría, tanto de los síntomas positivos como negativos, a la semana.

49. RIS: Primeros estudios Simeon JG, Carrey NJ, Wiggins DM, Millin RP, Hosenbocus SN (1995): Risperidone effects in treatment·resistant adolescents: preliminary case reports. J Child Adolesc Psychopharmacol 5:69·79 • En el Ttº de T. psicóticos con síntomas conductuales. • En 7 adolescentes de 11 a 17 años. • 3 habían fracasado con NLPs clásicos. • Periodo de tratamiento de 3 semanas. • Mostraron importante mejoría con dosis de 2-4 mg/día. • Sin que aparecieran efectos adversos importantes.

50. RIS. Usos clínicos • Mandoki trata a 10 pacientes con diagnósticos heterogéneos (psicosis, TBP/BPD, TDM_psicótico) y refractarios a tratamientos previos. Recibieron entre 4 y 8 mg/día de RIS. • Todos los pacientes mostraron mejorías de sus síntomas pero 6 de ellos mostraron SEP y 4 necesitaron anticolinérgicos. • Otros efectos adversos fueron galactorrea, humor disfórico y aumento de peso. [Mandoki MW (1995): Risperidone treatment of children and adolescents: increased risk of extrapyramidal side effects?. J Child Adolesc Psychopharmacol 5:49-67]