第二章口服药物的吸收

第二章口服药物的吸收 • 第一节药物的膜转运与胃肠道吸收 • 第二节影响药物吸收的生理因素 • 第三节影响药物吸收的物理化学因素 • 第四节剂型因素对药物吸收的影响 • 第五节口服药物吸收与制剂设计

第二章口服药物的吸收 第一节药物的膜转运与胃肠道吸收 • 膜转运（membrane transport）：物质通过生物膜（细胞膜）的现象。 • 药物的吸收（absorption）：药物从给药部位进入体循环的过程。 • 口服药物吸收部位：胃、小肠、大肠。第二章口服药物的吸收

第二章口服药物的吸收 第一节药物的膜转运与胃肠道吸收一、生物膜的结构与性质（一）生物膜的结构组成：磷脂质、蛋白质和少量糖类组成。第二章口服药物的吸收

第二章口服药物的吸收 第一节药物的膜转运与胃肠道吸收一、生物膜的结构与性质（一）生物膜的结构第二章口服药物的吸收上皮细胞膜液态镶嵌模型示意图

第二章口服药物的吸收 第一节药物的膜转运与胃肠道吸收一、生物膜的结构与性质（二）生物膜性质 1. 膜的流动性脂肪酸链不饱和程度越大, 脂质的相变温度越低, 流动性越大;胆固醇增加膜脂质分子的有序性。 2. 膜结构的不对称性膜的蛋白质、脂类及糖类物质分布不对称。外在蛋白- 非共价键结合于脂质双分子层的表面,溶于水。内在蛋白- 整个脂质双分子层。 3. 膜结构的半透性膜的液体脂质结构特征, 脂溶性药物容易透过, 脂溶性很小的药物难以通过。第二章口服药物的吸收

第二章口服药物的吸收 第一节药物的膜转运与胃肠道吸收一、生物膜的结构与性质（三）膜转运途径 1. 细胞通道转运 (transcellular pathway) 药物借助其脂溶性或膜内蛋白的载体作用, 透过细胞而被吸收的过程。多数药物吸收的主要途径。 2. 细胞旁路通道转运 (paracellular pathway) 一些小分子物质经过细胞间连接处的微孔进入体循环的过程。小分子水溶性药物可通过该通道转运吸收。第二章口服药物的吸收 ***

第二章口服药物的吸收 第一节药物的膜转运与胃肠道吸收二、药物转运机制第二章口服药物的吸收药物跨膜转运示意图 ***

第二章口服药物的吸收 第一节药物的膜转运与胃肠道吸收二、药物转运机制药物转运机制及特点第二章口服药物的吸收 ***

第二章口服药物的吸收 第一节药物的膜转运与胃肠道吸收二、药物转运机制（一）被动转运 (Passive transport) 是指存在于膜两侧的药物顺浓度梯度，即从高浓度一侧向低浓度一侧扩散的过程。 1. 单纯扩散：药物的跨膜转运受膜两侧浓度差限制过程。非解离型的脂溶性药物溶于液态脂质膜中 , 容易透过细胞膜。绝大多数有机弱酸或有机弱碱药物。 Ficks 扩散定律：（一级速率过程）

第二章口服药物的吸收 第一节药物的膜转运与胃肠道吸收二、药物转运机制（一）被动转运 (Passive transport) 2. 膜孔转运(membrane pore transport) • 在胃肠道上皮细胞膜上有约 0.4~0.8 nm大小的微孔, • 水溶性小分子药物的吸收通道。 • 分子小于微孔的药物: 水、乙醇、尿素、糖类等。 • 大分子药物或与蛋白质结合的药物不能通过。 • 膜孔内含有带正电荷的蛋白质或吸附有阳离子, 阴离子()。

第二章口服药物的吸收 第一节药物的膜转运与胃肠道吸收二、药物转运机制（二）载体媒介转运(Carrier-mediated transport) 借助生物膜上的载体蛋白作用，使药物透过生物膜而被吸收的过程。 1. 促进扩散 (facilitated diffusion) 细胞膜载体的帮助下, 膜高浓度侧向低浓度侧扩散的过程。有些药物虽然水溶性不好, 脂溶性也较差 , 但也能观察到有较好的透膜吸收。— 膜结构中的特殊蛋白转运机制： • 细胞膜上的载体蛋白在膜外侧与药物结合后, 通过蛋白质的自动旋转或变构将药物转入细胞膜内。 • 特殊载体蛋白与药物的结合能提高其脂溶性。 • 氨基酸、 D-葡萄糖、 D- 木糖、季镀盐类

第二章口服药物的吸收 第一节药物的膜转运与胃肠道吸收二、药物转运机制（二）载体媒介转运(Carrier-mediated transport) 2. 主动转运 (active transport) 借助载体或酶促系统, 药物从膜低浓度侧向高浓度侧的转运。生物体内一些必须物质： • Eg. K+、Na+、I-、单糖、氨基酸、水溶性维生素、有机弱酸、弱碱等弱电介质的离子型。 ***

第二章口服药物的吸收 第一节药物的膜转运与胃肠道吸收二、药物转运机制（二）载体媒介转运(Carrier-mediated transport) 2. 主动转运 (active transport) • 主动转运特点 ① 逆浓度梯度转运； ② 需要消耗机体能量, 细胞代谢产生的ATP 提供； ③ 需要载体参与, 载体物质通常与药物有高度的选择性； ④ 主动转运的速率及转运量与载体的量及其活性有关； ⑤ 结构类似物能产生竞争性抑制作用； ⑥ 受代谢抑制剂的影响； ⑦ 有结构特异性和部位特异性 , 如VB2 和胆酸-小肠上端, VB12 回肠末端吸收。 ***

被动转运 转移速率载体媒介转运浓度第二章口服药物的吸收第一节药物的膜转运与胃肠道吸收二、药物转运机制（二）载体媒介转运(Carrier-mediated transport) 被动转运与载体媒介转运速率示意图

第二章口服药物的吸收 第一节药物的膜转运与胃肠道吸收二、药物转运机制（二）载体媒介转运(Carrier-mediated transport) • 药物溢出泵 (Drug flux pump) • 细胞膜上的 P-糖蛋白 (P-glycoprotein) 可能量依赖性的将细胞内药物泵出到细胞外。 • P- 糖蛋白广泛的存在于人体各组织细胞中, 如肾小管上皮细胞、脑组织、肠上皮细胞。 • 存在于肠上皮细胞刷状缘膜中的 P- 糖蛋白能将药物从浆膜侧泵回至粘膜侧而进入肠腔排出。

第二章口服药物的吸收 第一节药物的膜转运与胃肠道吸收二、药物转运机制（三）膜动转运 (Membrane mobile transport) 通过细胞膜的主动变形将药物摄入细胞内或从细胞内释放到细胞外的转运过程。 • 入胞作用(Endocytosis) 药物借助与细胞膜上某些蛋白质的特殊亲和力而附着与细胞膜上, 通过细胞膜的凹陷进入细胞内而形成小泡, 包裹药物的小泡逐渐与细胞膜表面断离 , 进入细胞内 , 完成转运过程。 — 蛋白质和多肽类药物的吸收。（小肠下端） • 出胞作用 (exocytosis): 向细胞外释放的过程（胰岛素分泌）。 • 转运方式： • 胞饮作用(pinocytosis):摄取的药物为溶解物或液体。 • 吞噬作用(phagocytosis):摄取的物质为大分子或颗粒状物。

第二章口服药物的吸收 第一节药物的膜转运与胃肠道吸收二、药物转运机制（三）膜动转运 (Membrane mobile transport) 大分子胞饮作用模式图

第二章口服药物的吸收 第一节药物的膜转运与胃肠道吸收三、胃肠道的结构与功能人体胃肠道解剖图

第二章口服药物的吸收 第一节药物的膜转运与胃肠道吸收三、胃肠道的结构与功能胃肠道生理和药物吸收 ***

第二章口服药物的吸收 第一节药物的膜转运与胃肠道吸收三、胃肠道的结构与功能（一）胃 • 胃控制内容物向肠管转运。 • 胃液含有以胃蛋白酶为主的酶类和 0.4% ~ 0.5% 的盐酸, 具有稀释、消化食物的作用。 • 口服的药物：胃内崩解、分散和溶解。 • 表面: 褶壁, 但缺乏绒毛, 吸收面积有限, 除一些弱酸性药物有较好吸收外, 大多数药物吸收较差。

小肠微绒毛示意图 小肠绒毛示意图第二章口服药物的吸收第一节药物的膜转运与胃肠道吸收三、胃肠道的结构与功能（二）小肠

第二章口服药物的吸收 第一节药物的膜转运与胃肠道吸收三、胃肠道的结构与功能（三）大肠 • 盲肠、结肠 ( 升结肠、横结肠、降结肠、乙状结肠 ) 和直肠组成。 • 大肠比小肠粗而短(约1.7m), 粘膜上有皱纹但没有绒毛。 • 主要功能：储存食物糟粕、吸收水分、无机盐及形成粪便。 • 治疗结肠疾病的作用部位； • 多肽类药物口服吸收部位； • 结肠有 400 余种细菌, 主要是厌氧菌； • 物质通过结肠的速度较慢； • 分泌液量少→药物释放得较高的浓度梯度→药物的吸收。

第二章口服药物的吸收 第二节影响药物吸收的生理因素 (一) 胃肠液成分与性质 (二) 胃排空和胃空速率 (三) 肠内运行 (四) 食物的影响 (五) 胃肠道代谢作用一、消化系统因素二、循环系统因素三、疾病因素 (一) 胃肠血流速度 (二) 肝首过作用 (三) 淋巴循环 Eg. 胃酸缺乏、腹泻、甲状腺功能低下、胃切除…… ***

第二章口服药物的吸收 第二节影响药物吸收的生理因素一、消化系统因素 (一) 胃肠液成分与性质 • 胃：胃酸 (盐酸)，1.5 ~ 2.5 L/ day; 胃蛋白酶 pH：空腹—0.9~1.5；饮水或进食—3.0~5.0 。弱酸性药物的吸收。（被动转运） • 十二指肠：胰腺分泌的胰液 (pH7.6~ 8.2), 1~3L/day；胰蛋白酶；胆汁。 • 小肠：pH (pH5~7)，弱碱性药物吸收。小肠分泌液的重吸收, 物质的吸收 — 媒介

第二章口服药物的吸收 第二节影响药物吸收的生理因素一、消化系统因素 (二) 胃排空和胃空速率 1. 胃排空(gastric emptying) 胃内容物从胃幽门排入十二指肠的过程。 2. 胃空速率(gastric emptying rate) 胃排空速率慢, 药物在胃中停留时间延长, 与胃粘膜接触机会和面积增大, 主要在胃中吸收的弱酸性药物吸收会增加。

第二章口服药物的吸收 第二节影响药物吸收的生理因素一、消化系统因素 (二) 胃排空和胃空速率 • 影响胃空速率的因素 ① 食物理化性质的影响。 ② 胃内容物粘度、渗透压: 粘度低, 渗透压低, 胃空速率。饮用大量水, 促胃排空，药物的吸收。 ③ 食物的组成(t): 糖类<蛋白质<脂肪。 ④ 药物的影响 : eg. 抗胆碱药、抗组胺药、止痛药、麻醉药  胃空速率 ⑤ 其他因素 : 卧姿、精神因素等。 ***

蠕动运动 节律性分节运动小肠的固有运动粘膜与绒毛的运动肠环型肌的舒张与收缩运动为主, 一段小肠内进行较长时间, 很少向前推进, 使小肠内容物不断分开又不断混合, 并反复与吸收粘膜接触。使内容物分段向前推进, 速度较慢。局部刺激发生的粘膜肌层收缩造成, 药物的吸收。内容物速度：十二指肠 > 空肠 > 回肠第二章口服药物的吸收第二节影响药物吸收的生理因素一、消化系统因素 (三) 肠内运行

第二章口服药物的吸收 第二节影响药物吸收的生理因素一、消化系统因素 (四) 食物的影响延缓或减少药物的吸收 • 改变胃空速率 • 能消耗胃肠内水分 • 增加胃肠道内容物的粘度崩解、溶出() 扩散速度() ① 延缓吸收： Cmax降低，tmax延长, AUC和BA无明显影响。 ② 减少吸收： Cmax降低，tmax增大, 吸收速度和程度降低。

脂肪类食物 胆汁分泌 难溶性药物的溶解度 吸收 胃排空 胃内滞留 药物胃吸收（小肠上部的主动吸收）药物肠内吸收 食物 BA 组织器官血流量 第二章口服药物的吸收第二节影响药物吸收的生理因素一、消化系统因素 (四) 食物的影响促进药物的吸收

第二章口服药物的吸收 第二节影响药物吸收的生理因素一、消化系统因素 (四) 食物的影响食物对药物吸收的影响 ***

消化道粘膜 消化酶和肠道菌丛产生的酶消化食物代谢药物失活 (首过效应) 第二章口服药物的吸收第二节影响药物吸收的生理因素一、消化系统因素 (五) 胃肠道代谢作用的影响

第二章口服药物的吸收 第二节影响药物吸收的生理因素二、循环系统的因素 (一) 胃肠血流速度 • 透膜速率<血流速度，透膜是吸收的限速过程。 • 透膜速率>血流速度，血流是吸收的限速过程。 • 血流下降，吸收部位运走药物的能力降低，不能维持漏槽状态（sink state），药物吸收降低。 • 高脂溶性药物和膜孔转运药物的吸收：血流限速过程

第二章口服药物的吸收 第二节影响药物吸收的生理因素二、循环系统的因素 (二) 肝首过作用 • 透过胃肠道生物膜吸收的药物经肝门静脉入肝后, 在肝药酶作用下药物可产生生物转化。 • 药物进入体循环前的降解或失活称为 “肝首过效应 (liver first pass effect)”。 • 肝首过效应() 药物被代谢 ()  Cp()  药效 () 。 ***

药物淋巴液淋巴干毛细淋巴管淋巴管左锁骨下静脉淋巴导管大循环第二章口服药物的吸收第二节影响药物吸收的生理因素二、循环系统的因素 (三) 淋巴循环 • 淋巴循环: 淋巴管，淋巴组织，淋巴器官组成 • 毛细淋巴管: 全身分布 (通透性); 合成淋巴管  淋巴干  淋巴导管

第二章口服药物的吸收 第二节影响药物吸收的生理因素三、疾病因素 • 改变胃肠道 pH 值: Eg. 胃酸缺乏的病人, 其胃液的pH与正常人不同, pH的变化能影响药物从剂型中的溶出及吸收。 • 改变肠内容物通过小肠时间(腹泻): Eg. 乳糖与盐性诱发的腹泻者, 能使缓释剂型中的异烟肼, 阿司匹林的吸收降低; X射线疗法引起的慢性腹泻的病人地高辛片吸收减小; 患脂肪病的病人, 苯氧基甲基青霉素的吸收率降低。 • 甲状腺功能不足, 肠的转运速率降低: Eg. 在甲状腺功能不足时, 使维生素B2在小肠的吸收部位滞留的时间延长, 从而吸收较完全。

第二章口服药物的吸收 第三节影响药物吸收的物理化学因素（一）解离度与脂溶性（二）溶出速率（三）药物在胃肠道中的稳定性（四）药物的生物药剂学分类

第二章口服药物的吸收 第三节影响药物吸收的物理化学因素一、解离度与脂溶性（一）解离度 • 细胞膜的类脂结构:非解离型的物质和脂溶性高物质吸收()。 • 药物解离：受胃肠道内pH值及药物本身pKa值影响。 • pH-分配假说（pH-partition hypothesis）:药物的吸收取决于药物在胃肠道中的解离状态和油/水分配系数的学说。 Henderson -Hasselbalch 方程: 弱酸性药物: pka-pH =lg (Cu/Ci) 弱碱性药物: pka-pH =lg (Ci/Cu) Cu, Ci 分别为未解离型和解离型药物的浓度 ***

第二章口服药物的吸收 第三节影响药物吸收的物理化学因素一、解离度与脂溶性（一）解离度 • 水杨酸： pKa = 3.0 胃： pKa – pH = lg (Cu/Ci) 3-1 = lg (Cu/Ci); Cu/Ci = 100 : 1 • 奎宁: pKa = 8.4 胃： 8.4 - 1.0 = lg (Ci/Cu) ; Ci/Cu = 2.5 ×107:1 小肠: 8.4 – 6.0 = lg (Ci/Cu) ; Ci/Cu = 250 : 1

第二章口服药物的吸收 第三节影响药物吸收的物理化学因素一、解离度与脂溶性（一）解离度胃小肠药物的pka 值与大鼠胃肠道吸收的关系

第二章口服药物的吸收 第三节影响药物吸收的物理化学因素一、解离度与脂溶性（二）脂溶性评价药物脂溶性大小的系数是油/水分配系数（Ko/w）。巴比妥酸衍生物的分配系数与大鼠胃中的吸收

第二章口服药物的吸收 第三节影响药物吸收的物理化学因素一、解离度与脂溶性（二）脂溶性药物脂溶性、分子量与透膜性的关系

崩解溶解固体药物胃肠液透过溶解的药物分子生物膜吸收第二章口服药物的吸收第三节影响药物吸收的物理化学因素二、药物溶出速率指在一定溶出条件下，单位时间内药物溶出的量。 ***

第二章口服药物的吸收 第三节影响药物吸收的物理化学因素二、药物溶出速率（一）溶出理论药物溶出原理示意图

第二章口服药物的吸收 第三节影响药物吸收的物理化学因素二、药物溶出速率（一）溶出理论 Noyes-Whitney方程： dC/dt = DS/h (Cs-C) 在Cs»C, k=D/h ; dC/dt=kSCs ***

第二章口服药物的吸收 第三节影响药物吸收的物理化学因素二、药物溶出速率（二）影响溶出的药物理化性质因素 1. 药物的溶解度 2. 粒子大小 3. 多晶型 4. 溶剂化物

第二章口服药物的吸收 第三节影响药物吸收的物理化学因素二、药物溶出速率（二）影响溶出的药物理化性质因素 1. 药物的溶解度

第二章口服药物的吸收 第三节影响药物吸收的物理化学因素二、药物溶出速率（二）影响溶出的药物理化性质因素 2. 粒子大小 • 颗粒小，表面积大，溶出快，吸收好。 • 溶解度小的药，微粉化增加吸收。 • 机械粉碎法，微晶结晶法，固体分散法，纳米技术。

第二章口服药物的吸收 第三节影响药物吸收的物理化学因素二、药物溶出速率（二）影响溶出的药物理化性质因素 3. 多晶型 (Polymorphism) • 多晶型：化学结构相同的药物，由于结晶条件不同,可得到数种晶格排列不同的晶型的现象。 • 不同晶型：稳定型、亚稳定型、无定型 → 物理性质 (密度、熔点、溶解度、溶出速度） • 注意操作：熔融和加热；粉碎与研磨 • 稳定化方法：高分子；表面活性剂。

第二章口服药物的吸收 第三节影响药物吸收的物理化学因素二、药物溶出速率（二）影响溶出的药物理化性质因素 3. 多晶型 (Polymorphism)

第二章口服药物的吸收 第三节影响药物吸收的物理化学因素二、药物溶出速率（二）影响溶出的药物理化性质因素 3. 多晶型 (Polymorphism) 药物存在形式：结晶型 & 无定型无定型：易溶解  生物利用度发生改变。例如：新生霉素和氯霉素棕榈酸盐无定型 > 结晶型

第二章 口服药物的吸收