1 / 18

Jelátvitel a tumorokban

Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011.

dareh
Download Presentation

Jelátvitel a tumorokban

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetéseaz Európai Unió új társadalmi kihívásainaka Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

  2. Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetéseaz Európai Unió új társadalmi kihívásainaka Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011 Berki Tímea és Boldizsár Ferenc Jelátvitel Jelátvitel a tumorokban

  3. Immunológiai szelekció a tumorok kialakulásában: nincs két egyforma tumor Iniciáció, proliferáció, diverzifikáció Mikroevolúció, az immunrezisztencia szelektálódása Megmenekülés az immunrendszer elől „escape” szabályozatlan proliferáció

  4. Tumor és aktivált T-sejt Aktivált T-sejt „Immun-escape” Tumor sejt Citokinek TCR MHC I Citokin receptorok CTLA4 B7-1/2 CD28 RCAS1 RCAS1R Növekedés gátlása Fas Proliferáció Sejt halál FasL FasL DcR3 DF3/MUC1

  5. Mi történik, ha a Fas-stimulált sejt rezisztens a sejpusztításra? Citokinek? Fas FasL Szöveti környezet? Immunrendszer sejtjei Tumorsejt

  6. TGF-b szerepe a tumor jelátvitelben és a tumor fejlődésében Stróma sejt Tumorsejt Látens TGF-b Proteázok Trombospondin Integrinek Dekorin TGFBR3 AktívTGF-b Tumorsejtre kifejtett hatások A tumor környezetére kifejtett hatások Stróma Endotél sejtek Immunrendszer sejtjei ↑Proteázok ↑ECM termelés ↑Érújdonképződés ↓Fas-Laktivitás ↓NK-sejtek ↓ T-sejtek ↓B-sejtek Növekedés gátlása (kezdetben) Invázió(később)

  7. II Típus I Típus Fas jel FasL TPA Fas FADD FADD CAP3 CAP3 PKC DISC MAPK c-FLIP Kaszpáz-8 tBid Bcl-2 Bcl-xL Cytc Cytc Kaszpáz-9 Apaf-1 AIF Kaszpáz-3 Kaszpáz-8 Halál szubsztrátok APOPTÓZIS

  8. Növekedési faktorok(GFok) • Alacsony molekulasúlyú szolubilis mediátorok • Szabályozzák a: • Proliferációt • Túlélést • Metabolizmust • Szövetidifferenciációt • Fontos szerepet játszanak a tumorok kialakulásában • Citokinek- növekedési faktorok

  9. RTK család • 90 tirozin-kináz található a humán genomban, ebből 58 RTK • Növekedési faktor, citokin- és hormonreceptorok • Osztályok:

  10. Növekedési faktor jelátviteli útvonal Ligand RTK Dimerizáció Plazma membrán P P Citoplazma P P P P P P GRB2 SOS PI3K PDK1 JAK PLC Ras Akt PKC Src Raf STAT Erk Proliferáció Túlélés Migráció Sejtciklus progresszió Transzkripció Sejtmag

  11. A különböző növekedési faktor receptorok ugyanazokat a jelátviteli utakat használják EGF TGFa b-cellulin Amfiregulin HB-EGF PDGF-C b-cellulin NRG2 NRG3 Nem specifikus ligandok PDGF-B PDGF-D P P P P Heregulinok VEGF-B VEGF-A VEGF-C VEGF-D PDGF-A SCF P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P Ras Rac CDC42 Rho P P P P P P P P P P P P P P P P P P ERK útvonal JNK útvonal P38 útvonal Raf MEKK Tak PI3K Sorafenib Sirolimus EGFR Her2 Her3 Her4 VEGFR1 VEGFR2 VEGFR3 PDGFR-a PDGFR-b c-kit P P P P P P P P P P P P P P P P P P Panitumumab Temsirolimus Erlotinib Midostaurin GRB2 SOS MEK1/2 MKK4/7 MKK3/6 P P P P P P P P P P P P P P P P P P Akt Gefitinib Motesanib Lapatinib Pazopanib Erk JNK p38 mTor Leflunomide Enzastaurin Trastuzumab Sunitinib Imatinib Vandetanib Sejt túlélés Proliferáció Apoptózis rezisztencia Everolimus Bevacizumab Cetuximab Metasztázis Érújdonképződés

  12. HER géncsalád • HER1/EGFR(1): ligandjai TNF, EGF stb., kináz aktivitás • HER2/EGFR2: nincs ismert ligandja, kináz aktivitás • HER3/EGFR3: ligandjai TNF, EGF stb., nincs kináz aktivitása • HER4/EGFR4: ismert ligandok, kináz aktivitás • Jellemző:kooperáció

  13. HER2 genetika és daganat

  14. Anti-EGFR rezisztencia nem-kissejtes tüdőrákban (NSCLC) • EGFR rezisztencia mutáció 790M • K-RAS mutáció • C-MET amplifikáció • EGFR negativitás (fehérje?)

  15. Kolorektális rák és EGFR • EGFR expresszió (mRNS és protein): 75-80% • Változó intenzitás (1-100% sejt) • EGFR amplifikáció: 0,6-15% • 7 kromoszóma poliszómia: 30% • 7 kromoszóma LOH: 8% (vesztés) • TK-mutáció: 12% (csak Ázsia) • EC-LD R497K polimorfizmus • SP1-216 promoter G/T polimorfizmus

  16. VEGF receptor jelátvitel endotél sejtekben VEGF-C VEGF-D VEGF-B VEGF VEGF-E P P P P P P VEGFR1 VEGFR2 VEGFR3 P P P P P P TSAd P P P P P P PLCg Src GRB2 P P P P P P PKC Angiogenezis Monocita migráció Nyirokér képződés PI3K Ca2+ Akt Raf SOS Ras Sejt migráció MEK Kaszpáz-9 Erk Bad eNOS Sejt túlélés Vaszkulárispermeábilitás Sejtosztódás

  17. Anti angiogenetikus szerek kináz gátló profilja

  18. EGF jelátvitel EGF Vav2 EGFR PTP + E2Ub - - STAT1 STAT3 PLCg H2O2 GRB2 Cbl IP3 NADPH szintézis DAG Gab1 SOS Célgének Shc Ca2+ + - - Cdc42 /Rac PKC Rac PI3K Ras Src DOK Targetek PIP3 - Raf MEKK MEKK4 Akt PDK1 ADAM Ras GAP MAPKK MKK2 MKK4 Nck + GRB2 - Targetek HB-EGF FAK Bad FKHR MAPK MAPK p38 JNK Gab1 Src PAK1 Paxillin C-Fos MAPK Shp2 RSK2 p53 Jun CAS WASP Rac JNK AP1 Apoptózis CREB Sejtciklus Citoszkeleton

More Related