פרוטאינוריה ושות'

1. פרוטאינוריה ושות'

2. podocyte Urinaryspace ידידי הגלומרולוס Bowman’s capsule Proximal convoluted tubule

3. מה לא נורמאלי? • מדידה שאינה חד פעמית של חלבון בשתן: • במבוגרים- מעל 150 מ"ג ליממה • בילדים – מעל 4 מ"ג/מ2/שעה, שזה 96 מ"ג/מ2/יממה. • יוצא מן הכלל- orthostatic proteinuria- יפורט בהמשך.

4. מדידת החלבון בשתן • סטיק: ספציפי, לא רגיש, מושפע ע"י מיהול השתן, מודד רק אלבומין, נוח מאד לשימוש. • Sulfasalicylic acid–מסורבל, מדויק, רגיש , מזהה כל חלבון שהוא. • איסוף שתן לחלבון-gold standard , כימות מדויק, קשה לביצוע, בעיקר בתינוקות וילדים קטנים. • יחס חלבון לקריאטינין בשתן- קל לביצוע, רגיש ספציפי. מבטל בעיית מיהול השתן. קורלציה טובה לאיסוף של יממה: יחס TP/Cr=1.4 מנבא הפרשת חלבון של 1.4 גר/מ2 ביממה.

5. ואם אכן יש חלבון בשתן • אנמנזה ובדיקה פיזיקאלית • מחלה סיסטמית? • מחלת כליה? • UTI או PSGN בעבר? • מחלה משפחתית? • תרופות קבועות? • שתן כללית ומיקרוסקופיה- המטוריה? גלילים? • בדיקה חוזרת כעבור זמן קצר לאימות הממצא.

6. פרוטאינוריה גלומרולארית (1) • דליפה מהגלומרולי של חלבונים שלא היו אמורים להיות מסוננים- אלבומין. • שילוב של size & charge selectivity • חשיבות ל-GBM ובעיקר ל-slit diaphragms: • משקעים סב אפיתליאליים • GBM חדיר יותר מכל הגלומרולוס. • נזק ישיר (במעבדה)לתאי האפיתל (=פודוציטים) יגרום לפרוטאינוריה.

7. פרוטאינוריה גלומרולארית (2) • ברוב המחלות הגלומרולאריות- נזק סטרוקטוראלי שגורם לשיבוש גם של ה-size selectivity (ה-pores גדלים ברדיוס)וגם של ה-charge selectivity • ב-minimal changeהפגיעה היא יותר של שינוי ב-charge selectivity • יחד עם זה יש שינויים נוספים- סקלרוזיס של חלק מהגלומרולי, עיבוי GBM, איחוי רגליות פודוציטים וכך ירידה בסינון מולקולות קטנות- ירידה ב-GFR.

8. תסמונת (סינדרום) נפרוטי: הגדרה • שורה של מחלות שונות באתיולוגיה, מהלך ופרוגנוזה, אך להן קוים משותפים: • פרוטאינוריה מסיבית (>40 מ"ג/מ2/שעה) • היפואלבומינמיה (<2.5 מ"ג/ד"ל) • בצקת

9. אפידמיולוגיה • מה אפשר ללמוד מאפידמיולוגיה, ומה המגבלות שלה? • נתונים מארה"ב: • שכיחות 1:6000 • 80% מהחולים- מתחת גיל 6 שנים. • בצעירים- שכיח מעט יותר בבנים. במתבגרים- יחס שווה בין המינים. • 3.4% עם היסטוריה משפחתית של מחלה דומה

10. Heavy proteinuria and nephrotic syndrome • יש להגדיר את הנקודות הבאות: • האם הפרוטאינוריה בתחום הנפרוטי (>3 גר' ליממה במבוגר, >40 מ"ג/מ2/שעה בילד (מדד מחמיר. שווה ערך ל-960 מ"ג/מ2/יממה או במבוגר 1.66 גר' ליממה)? • האם זו תסמונת נפרוטית מלאה? • האם יש מרכיב נפריטי? • האם חלק ממחלה סיסטמית?

11. סיבוכים- משותפים לכל התסמונות הנפרוטיות • בצקת • זיהומים • היפרליפידמיה • הפרעות אנדוקריניות • קרישיות יתר

12. בצקת • תלויה בגרביטציה ובסוג הריקמה • מיקום: , pre-tibial perorbital,ascites pleural effusion, scrotal edema. • מנגנונים שונים ליצירת הבצקת

13. למה יש בצקת? • ההסבר הרגיל: • היפואלבומינמיה ולכן לחץ אונקוטי נמוך • אבל: • אם לוקחים כליית עכבר נפרוטי, ומשתילים לעכבר בריא- מופיעה בצקת לפני ההיפואלבומינמיה • בחולים הנכנסים לרמיסיה: • היינו חושבים: היעלמות חלבון מהשתן ← התנרמלות חלבון בדם←היעלמות הבצקת • אבל בפועל: נתריורזיס ניכרת ←איבוד בצקת ←היעלמות חלבון מהשתן ←נרמול חלבון בדם

14. סיבוכי בצקת • היפוולמיה (decreased effective intravascular blood volume) • מוחמר ע"י משתנים, שלשולים, ספסיס • קלינית- חולשה, כאבי בטן, הקאות • במעבדה- Hb + BUN גבוהים, Una נמוך • קוצר נשימה בגללascites, pleural effusion • אי נוחות (scrotal edema) נפרוטי נורמאלי TBW EVS IVS ICS

15. זיהומים • נטיה מוגברת משנית לאובדן מרכיבי משלים ואימונוגלובולינים • מוחמרת ע"י טיפול אימונוסופרסיבי- סטרואידים ועוד • זיהומים עיקריים: • חיידקיים: • Primary bacterial peritonitis - עם pneumococcus, H. Influenza, Gram neg • Cellulitis • וירוסים: • Varicella, Measles • טיפול: לעתים טיפול אנטיביוטי מונע, דרגת חשד גבוהה לזיהום, טיפול אגרסיבי יחסית כשיש זיהום

16. קרישיות יתר • קרישיות היתר מתבטאת בRVT- או DVT, אך גם קרישים במקומות נוספים. • תהליך קרישה מואץ קיים גם בחולים אסימפטומטים • סיבות: • ירידה ב-ATIII • אקטיבציה של טסיות • טיפול: לעתים- אנטיקואגולציה

17. תסמונת נפרוטית בילדים • בד"כ ההסתמנות הקלינית הראשונית, בדיקות המעבדה והתגובה לטיפול- מנבאים את ההיסטולוגיה: • גיל צעיר, תפקוד כלייתי תקין, ללא מקרוהמטוריה, ל"ד תקין וללא סמנים אימונולוגיים חיוביים- מתאים ל-MCNS • מחלה דומה שאינה מגיבה לטיפול, או שיש ירידה בתפקוד הכלייתי או יתר ל"ד- FSGS • תסמונת נפרוטית בגיל צעיר עם הידרדרות מהירה בתפקוד הכלייה: diffuse mesangial sclerosis (DMS)

18. אבחנה מבדלת: minimal change • סיבה עיקרית לתסמונת נפרוטית בילדים- minimal change nephrotic syndrome • 90% ממקרי התסמונת הנפרוטית עד גיל 10 שנים, 50% מהמקרים בגיל מאוחר יותר • רקע אוטואימוני? קשור לאטופיה, גידולים של מערכת הלימפה, סכרת. כמו כן יש תגובה לטיפול אימונוסופרסיבי, relapse בזמן מחלה ויראלית.

19. בביופסיה מינימום ממצאים: • LM נורמלי • IF נורמלי • EM איחוי רגליות פודוציטים • כל ילד עם תמונה קלינית המתאימה ל-MCNS יטופל כאילו זו מחלתו אלא אם כעבור חודש עדיין אין תגובה. ואז – ביופסיה.

20. מראה ב-EM

21. טיפול • כללי לחולים נפרוטיים: • כלכלה: • הגבלת מלח (למניעת בצקת) • חלבון- לפי RDA (recommended daily allowance): רגיל • אנטיביוטיקה (?) • משתנים (?) • אלבומין- מוגבל למצבי היפווולמיה או בצקות סימפטומטיות • איזון ל"ד, אם צריך • תמיכה פסיכוסוציאלית • טיפול בסיבוכים

22. טיפול במחלה היסודית, ו-relapses • סטרואידים: מרבית החולים שיגיבו עושים זאת תוך 14 יום: רזולוציה של פרוטאינוריה ובצקות • רמיסיה: חלבון <4 מ"ג/מ2/שעה או סטיק שלילי/עקבות למשך 3 ימים רצופים • Relapse – חלבון בשתן >40 מ"ג/מ2/שעה או סטיק 2+ או יותר במשך 3 ימים רצופים, בחולה שהיה קודם ברמיסיה

23. פרוגנוזה • 2/3 מהילדים- ארועי relapse • 2/3 מהם-frequent relapses (אחד ל-3 חודשים) , או steroid dependence • תוצאות איאטרוגניות של הטיפול: • Cushing syndrome • אחור בגדילה • גלאוקומה/ קטרקט • osteoporosis

24. טיפול תרופתי ראשוני

25. טיפול רפואי משני • בארועי relapse קורס קצר יותר • במקרה של ארועי relapse תכופים: • Steroid sparing agents: • Levamisole • Cyclosporine A • Mycophenolatemofetil (Cellcept) • Cyclophosphamide • Rituximab

26. תסמונות נפרוטיות מסיבות אחרות • משקל גבוה (מדי) לתמונה ההיסטולוגית: לפיה לכאורה נקבע הטיפול.למעשה ההיסטולוגיה היא Pattern of injury • המדד החשוב הוא האם המחלה מגיבה לטיפול אימונוסופרסיבי או לא. • יש, בתמונה קלינית זהה, סוגי היסטולוגיה שונים, ובתמונה היסטולוגית זהה, מחלות קליניות אחרות. • חלוקה הגיונית יותר: • לפי גנטיקה? • פרקטית: לפי תגובה לטיפול?

27. Focal segmental glomerulosclerosis • הצורה השכיחה של תסמונת נפרוטית. השם- נגזר מתאור הביופסיה. • יש צורה אידיופאטית, וכזו המשנית לזיהום ב-HIV, משנית להשמנת יתר, ל-reflux nephropathy, צורות משפחתיות עם צורות תורשה שונות (AD, AR) . • בצורה המשנית- הטיפול העיקרי, אם אפשר, הוא במחלה הראשונית, והורדת הלחץ האינטרא גלומרולרי (ACEi, ARB ) . • בצורה הראשונית- הטיפול הוא אימונוסופרסיבי: כמויות אדירות של סטרואידים (פולסים של עד 30 מ"ג ק"ג QOD, עם ירידה בהמשך) ואם הטיפול נכשל- CTX.

28. בצורה הראשונית- הטיפול הוא אימונוסופרסיבי: כמויות אדירות של סטרואידים (פולסים של עד 30 מ"ג ק"ג QOD, עם ירידה בהמשך) ואם הטיפול נכשל- CTX. • למה? • זה מה שהרפואה יודעת לעשות.... • סכנה ניכרת באופק: תסמונת נפרוטית ממושכת לא מטופלת מובילה לאי ספיקת כליות

29. הפרוגנוזה- תלויה בתגובה לסטרואידים. מקרים משפחתיים (=פגם מבני, לא מחלה אימונית) אינם מגיבים.

30. צורות היסטולוגיות אחרות • Mesangioproliferative glomerulonephritis • Membranous glomerulonephritis • עמילואידוזיס ראשוני או משני • קרוב לודאי גם כאן מדובר בשקים גדולים של מחלות שהקו המאחד הוא המראה ההיסטולוגי.

31. פרוטאינוריה משפחתית (1) • ישנם מספר מצבים תורשתיים הקשורים לפרוטאינוריה ו/או תסמונת נפרוטית: • צורות תורשה שונות, AR ו-AD • תסמונות מוגדרות: • פרוטאינוריה מבודדת: • חסר בחלבון podocin בגלל מוטציה בגן NPHS2 • חסר בחלבון nephrin (שם הגן: NPHS1) גורם לתסמונת נפרוטית משפחתית Finnish type . • מוטציה בPLCE1- (גם NPHS3) • תסמונות מורכבות יותר: • Denys Drash (מוטציות בגן 1WT) • Renal coloboma Syndrome • Nail patella syndrome

32. פרוטאינוריה משפחתית – podocin 1 • podocin - חלבון הנמצא ב-slit diaphragm , חלק ממארג חלבונים • מוטציות בו גורמות לתסמונת נפרוטית משפחתית • צורת התורשה- אוטוזומאלית רצסיבית. • בקרב ילדים ערבים בארץ- מוטציה (יחידה!) גורמת ל-50% מהתסמונות הנפרוטיות העמידות לסטרואידים.

33. פרוטאינוריה משפחתית – podocin 2 • מתקדם תמיד ל-ESRD – צורך בדיאליזה/ השתלה • היות ומדובר בפגם מבני אינו חוזר בשתל

34. פרוטאינוריה בילוד • מסתמן טרום לידתי ע"י עליה ב- alpha fetoprotein, כליות גדולות והיפראקוגניות ב-US טרום לידתי, לעתים ספור משפחתי חיובי, פגות או שליה מוגדלת ( האחרונים ב-CNF). • Finnish type (CNF) • Podocin? • (DMS) Diffuse mesangial sclerosis (including Denys Drash syndrome) • זיהומים מולדים- CMV, Toxoplasma (?), Syphilis • SLE מולד • תסמונת נפרוטית מולדת לא מוגדרת