Требования к организации и проведению КИ в ЕС

1. Требования к организации и проведению КИ в ЕС Директор Департамента доклинических и клинических исследований Государственного экспертного центра МЗ Украины к.м.н. Николаева Валентина Валентиновна

2. Все клинические исследования, включая исследования биодоступности и биоэквивалентности, планируются, проводят и представляют в форме отчета в соответствии с принципами Надлежащей клинической практики Директива 2001/20 ЕС, ст.1

3. Хельсинская декларация «Рекомендации для врачей по проведению биомедицинских исследований с участием человека в качестве объекта исследования», Всемирная Медицинская Ассоциация, 1964 с пересмотрами: Япония - 1975 г., Италия – 1984 г., Гонконг – 1989 г., ЮАР – 1996 г., Шотландия – 2000г., Южная Корея – 2008 г.; Медицинские исследования должны соответствовать этическим стандартам, предусматривающим уважение к испытуемым, а также защиту их прав и здоровья Ст.8

4. Международная нормативно-правовая база в сфере проведения клинических испытаний Директива Европейского Парламента и Совета 2001/20/ЕС от 04.04.2001 г. «О сближении законов, подзаконных актов и административных положений государств-членов касательно внедрения надлежащей клинической практики при проведении КИ ЛС для применения человеком» (имплементация в законодательство европейских стран завершена в мае 2004 г.); Директива Европейского Парламента и Совета 2001/83/ЕС от 06.11.2001 г. «О своде законов сообщества в отношении лекарственных препаратов для человека»;

5. Международная нормативно-правовая база в сфере проведения клинических испытаний Директива Комиссии Европейских Сообществ 2005/28/ЕС от 08.04.2005 г. «Принципы и наставления GCP, касающиеся исследуемых ЛС предназначенных для использования человеком, а также требования к предоставлению разрешения на изготовления и импорт таких продуктов»; Постановление Европейского Парламента и Совета 1901/2006 от 12.12.2006г.: «О лекарственных средствах для применения в педиатрии» Постановление Европейского Парламента и Совета 1902/2006 от 20.12.2006г. «Изменения к Постановлению о лекарственных средствах для применения в педиатрии

6. Нормативная база проведения КИ в Украине Закон Украины “О лекарственных средствах”, 1996г, с изменениями и дополнениями, ст.7, 8 Постановление КМУ № 644 от 28.07.10 «О внесении изменений к перечню платных услуг, которые могут предоставляться учреждениями здравоохранения, ВУЗами и НИИ» - проведение КИ в этих учреждениях разрешается в порядке, определенном МЗ Украины (Постановление КМУ № 1138 от17.09.96 – р. 1 п.33)

7. продолжение Нормативная база проведения КИ в Украине Руководство 42-7.1:2005 (Исследования биодоступности и биоэквивалентности), приказ МЗ Украины № 191 от 25.04.2005г. CPMP/EWP/QWP/ 1401/98 Руководство ICH GCP (Надлежащая клиническая практика. Руководство 42-7.0:2008), Приказ МЗ Украины № 95 от 16.02.2009 CP/MP/ICH 135/95 (E6)

8. продолжение Нормативная база проведения КИ в Украине Приказ МЗ Украины № 690 от 23.09.2009«Об утвержденииПорядка проведения КИ и экспертизы материалов КИ и Типового Положение о комиссии по вопросам этики»(зарегистрирован в Мин.Юсте 29.10.2009 №1010/1726) В редакции Приказа МЗ Украины № 523 от 12.07.2012«О внесении изменений в приказ Министерства здравоохранения Украины от 23 сентября 2009г. № 690» (зарегистрирован в Мин.Юсте 20.07.2012 р. № 1235/21547 та № 1236/21548) CP/MP/ICH 135/95 (E6) Хельсинская декларация Директива Европейского Парламента и Совета 2001/20/ЕС

9. продолжение Нормативная база проведения КИ в Украине Порядок ввоза на территорию Украины незарегистрированных ЛС, стандартных образцов, реагентов (Приказ МЗ Украины № 237 от 26.04.2011, зарегистрирован в Мин.Юсте 11.01.2011 №965/19703)

10. продолжение Нормативная база КИ в Украине Закон Украины «О внесении изменений в некоторые законодательные акты Украины относительно усиления ответственности за фальсификацию или оборот фальсифицированных лекарственных средств» от 05.07.2012г. № 5065-VI -Криминальный Кодекс дополнен статьей 3212 «Нарушение установленного порядка …клинических испытаний…»

11. В 1977 г.FDAпредложила правила, определяющие обязанности исследователей и спонсоров, которые вскоре были внедрены в практику. Разработанную систему назвали – GCP – Good Clinical Practice. Многие страны создали свои правила GCP (США, страны ЕС, Япония…) В 1990 году в ЕС приняты единые правила Надлежащей Клинической Практики (GCP), - закрепленыв последующем положении ВОЗ.

12. Гармонизация GCP Брюссель, 1991 Международная конференция по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных препаратов для человека - ICH

13. Международная конференция по гармонизации (ICH)Основными членами ICHявляются: Комиссия ЕС – Европейский Союз (EU); Европейская федерация ассоциаций фармацевтической промышленности (EFPIA); Министерство здравоохранения Японии (MHW); Ассоциация фармацевтических производителей Японии (JPMA); FDA (США); Ассоциация исследовательских и производственных фармацевтических предприятий США (PhRMA). Проведено 6 конференций, на которых обсуждался единый подход к вопросам качества, эффективности и безопасности ЛС

14. Международная конференция по гармонизации. 6 Международных конференций по гармонизации (ICH): • Первая (ICH 1), Брюссель (Бельгия), ноябрь 1991г. Более 1200 участников. • Вторая (ICH 2), Орландо (США), октябрь 1993г. Более 1500 участников. • Третья (ICH 3) Йокогама (Япония) ноябрь 1995г. Более 2500 участников. • Четвертая (ICH 4), Брюссель (Бельгия), июль 1997г. Более 1600 участников. • Пятая (ICH 5), Сан-Диего (США), ноябрь 2000г. Более 1400 участников. • Шестая (ICH 6), Осака (Япония), ноябрь 2003г. Более 1800 участников.

15. Международная конференция по гармонизации. В рамках ICH согласовано: • 50 отраслевых нормативов и методических рекомендаций по трем основным разделам: • «Качество» (индекс Q – “Quality”) • «Безопасность» (индекс S – “Safety”) • «Эффективность» (индекс E – “Efficacy”) • общий технический документ (CTD, индекс М4) • терминология, касающаяся мониторинга ПР

16. Руководства, изданные Международнойконференцией по гармонизации (ICH) технических требований к регистрации лекарственных препаратов для человека и законодательно адаптированные в ЕС (одобренные СРМР): - CPMP/ICH 135/95 (E6) «Note for guidance on good clinical practice», 1997 - CPMP/ICH 137/95 (E3) «Note for guidance on structure and content of clinical study reports», 1995; - CPMP/ICH 291/95 (E8) «Note for guidance on general consideration for clinical trials», 1997; - CPMP/ICH/377/95(E2A)«Clinical Safety Data Management: Definitions and Standards for Expedited Reporting», June 1995

17. Good Clinical Practice (GCP)Надлежащая клиническая практика - стандарт планирования, проведения, выполнения, мониторинга, аудита и документального оформления клинических испытаний, а также обработки и представления их результатов, служит для общества гарантией достоверности полученных данных и защищенности прав, здоровья и анонимности испытуемых.

18. GCP ICH: Введение 1. Терминология 2. Принципы GCP 3. Экспертный совет/Этический комитет 4. Исследователь 5. Спонсор 6. Протокол КИ и поправки к протоколу 7. Брошюра исследователя 8. Основные документы КИ

19. Принципы ICH GCP 1. КИ следует проводить в соответствии с этическими принципами Хельсинской декларации, правилами GCP и действующими нормативными требованиями. 2. До начала КИ должна быть проведена оценка соотношения предполагаемого риска и пользы для испытуемого и общества. КИ может быть начато и продолжено только в том случае, если ожидаемая польза оправдывает риск.

20. Принципы ICH GCP 3. Права, безопасность и благополучие испытуемых важнее интересов науки и общества. 4. Данные доклинического и клинического изучения исследуемого ЛС должны быть достаточными для обоснования планируемого КИ. 5. КИ должно быть научно обосновано, подробно и ясно описано в протоколе исследования. 6. КИ следует проводить согласно протоколу,одобренному Этическим комитетом.

21. Принципы ICH GCP 7. Только квалифицированный врач может взять на себя ответственность за оказание испытуемым медицинской помощи и принятие решений медицинского характера. 8. Все участвующие в проведении КИ лицадолжны иметь образование, профессиональную подготовку и опыт, соответствующие выполняемым функциям.

22. Принципы ICH GCP 9. До включения испытуемого в КИ должно быть получено его добровольное информированное согласие. 10. Регистрация, обработка и хранение получаемой в ходе КИ информациидолжны обеспечивать корректное представление, интерпретацию и верификацию данных. 11. Необходимо обеспечить конфиденциальность документов, позволяющих установить личность испытуемого, при соблюдении прав на неприкосновенность частной жизни и конфиденциальность, гарантированные действующими нормативными требованиями.

23. Принципы ICH GCP 12. Производство и хранение исследуемогоЛС, а также обращение с ним осуществляется в соответствии с правилами Надлежащей производственной практики (Good Manufacturing Practice - GMP). Препарат должен использоватьсясогласно протоколуКИ. 13. Должна использоваться система процедур, обеспечивающих качество КИ во всех его аспектах.

24. Положения GCP были закреплены Директивой 2001/20 ЕС Европейского парламента и Совета от 4 апреля 2001 «О сближении законов, правил и административных норм государств-членов в отношении выполнения надлежащей клинической практики при проведении клинических испытаний лекарственных препаратов для применения у человека» Приказ МЗ Украины № 95 от 16.02.2009 (Руководство. Лекарственные средства Надлежащая клиническая практика. СТ-Н МОЗУ 42-7.0:2008)

25. Основные положения Директивы 2001/20/ЕС • Защита испытуемых • Рассмотрение материалов КИ Комитетом по вопросам этики • Начало проведения КИ • Проведение КИ • Обмен информацией • Приостановка КИ или нарушения • Производство и импорт исследуемого ЛС • Проверка соответствия исследуемых ЛС требованиям GCP и GMP • - Уведомление о побочных явлениях и реакциях

26. Основные положения Директивы 2001/20/ЕС • Защита испытуемых • Предполагаемый риск и неудобства были сопоставимы с ожидаемой пользой для каждого испытуемого и других пациентов в будущем (гарантия физического и психического благополучия); • Испытуемый или его законный представитель должен подписать информированное согласие на основе его информирования о КИ; • Испытуемый имеет право выйти из КИ в любое время и отозвать информированное согласие; • Предусмотрено положение о страховании или гарантии возмещения ущерба испытуемому; • Медицинский уход, предоставляемый испытуемым, врачебные решения – обязанность квалифицированного врача (или стоматолога); • Если испытуемый неспособен писать, то в исключительных случаях, как это предусмотрено в национальном законодательстве, может быть дано устное согласие в присутствии как минимум одного свидетеля. Статья 3

27. Основные положения Директивы 2001/20/ЕС Клинические исследования с участием несовершеннолетних • КИ с участием несовершеннолетних проводятся если: • Было получено информированное согласие родителей или законного представителя • Несовершеннолетнему предоставляется информация в соответствии с его способностью к его пониманию информации о КИ • Исследователь учитывает ясно сформулированное желание несовершеннолетнего, который способен составить свое мнение о КИ • Не используются поощрения или финансовые стимулы (кроме денежной компенсации) • Есть прямая польза, КИ имеет отношение к клиническому состоянию несовершеннолетнего или может быть выполнено только у этой категории • Минимизированы боль, дискомфорт, страх или другие риски; • ЭК имеет опыт в области педиатрии или получает консультативную помощь Интересы пациента всегда стоят выше интересов науки и общества Статья 4

28. Продолжение Постановление Европейского Парламента и Совета 1901/2006 от 12.12.2006г.: «О лекарственных средствах для применения в педиатрии» Предоставлять: «План исследований в педиатрии» - программа научных разработок, цель которых обеспечить получение необходимых данных, для определения показаний, согласно которым может быть одобрен тот или другой лекарственный препарат для лечения детей и подростков Доказательство эффективности, безопасности и качества (рецептура, лекарственная форма) – в соответствии с Руководством ІСН Е 11

29. Основные положения Директивы 2001/20/ЕС Клинические исследования с участием недееспособных • Применяются все требования, перечисленные для лиц, способных дать информированное согласие, а также: • Получено информированное согласие законного представителя; • Не используются поощрения и стимулы; • КИ имеет отношение к опасному для жизни или истощающему организм клиническому состоянию; • Минимизированы боль, дискомфорт (контролируются как предел риска, так и степень дистресса); • ЭК имеет опыт в области лечения таких пациентов; • Исследуемое ЛС принесет пользу пациенту, которая будет более значительней, чем риск или оно вовсе не несет риска. Статья 5

30. Основные положения Директивы 2001/20/ЕС • Рассмотрение материалов КИ Комитетом по вопросам этики • Для проведения КИ государства – члены принимают меры, необходимые для создания и функционирования Комитетов по вопросам этики (ЭК); • До начала КИ ЭК, рассмотрев материалы КИ: (заявку, протокол, брошюру, СV исследователей и вспомогательного персонала, качество помещенний и оборудование, ИС, гарантия защиты персональных данных, страховку или гарантию возмещения ущерба, выплата вознаграждения или компенсации, соглашения между спонсором и клиническим центром, процедуры по набору испытуемых и др.) и дает заключение для проведения КИ; • Рассмотрение материалов КИ – 60 дней; • Если препараты предназначены для генной терапии или содержат генетически модифицированные организмы – рассмотрение 90 дней; • ЭК может однократно запросить дополнительные материалы; • Для многоцентрового КИ, на территории одного государства-члена, независимо от числа комитетов, предусмотрено принятие единого заключения ЭК в данном государстве-члене. Статья 6,7

31. Основные положения Директивы 2001/20/ЕС • Начало проведения КИ • Спонсор может начинать КИ при наличии положительного заключения ЭК и тогда, когда уполномоченный орган государства – члена не проинформировал спонсора КИ о наличии оснований для отказа; процедура может проводиться параллельно; • До начала КИ спонсор подает в регуляторный орган заявку и материалы КИ на рассмотрение; • Рассмотрение материалов КИ – 60 дней; • Если препараты предназначены для генной терапии или содержат генетически модифицированные организмы – рассмотрение 90 дней и требуется письменное разрешение уполномоченного органа; • Уполномоченный орган может однократно запросить дополнительные материалы . NB! Нельзя проводить любое испытание генной терапии, которое приводит к изменению генетической идентичности половых клеток Статья 9

32. Основные положения Директивы 2001/20/ЕС • Проведение КИ • Внесение существенных поправок при проведении КИ (если они могут повлиять на безопасность пациентов); • Спонсор сообщает о внесении поправок в уполномоченный орган и ЭК; • ЭК рассматривает и составляет заключение в течении 35 дней; • При положительном заключении ЭК и отсутствии возражений от уполномоченного органа спонсор проводит КИ в соответствии с указанными изменениями; • В течении 90 дней после завершения КИ спонсор сообщает об этом в уполномоченный орган и ЭК; • При досрочном завершении КИ спонсор предоставляет информацию в течении 15 дней с указанием причины. Статья 10

33. Основные положения Директивы 2001/20/ЕС • Приостановка КИ или нарушения • Государство –член имеет право приостановить или запретить КИ если имеется : • объективная информация, которая вызывает сомнения в безопасности или научной достоверности КИ • объективные данные о том, что спонсор, исследователь или другое лицо, участвующее в КИ, не выполняет свои обязанности Уполномоченный орган информирует ЭК и другие уполномоченные органы, где проводится КИ Статья 12

34. Основные положения Директивы 2001/20/ЕС • Производство исследуемого лекарственного средства • Государства-члены принимают все соответствующие меры для гарантии того, что производство или импорт исследуемых ЛС подлежит лицензированию • Исследуемые ЛС имеют подтверждение, что каждая серия произведена и проведена в соответствии со стандартами Надлежащей производственной практики • Маркировка препарата – как минимум на официальном(ых) языке(ах) государства – члена на вторичной упаковке исследуемых ЛС или, если отсутствует вторичная, то на первичной упаковке в соответствии с руководством по Надлежащей производственной практике для исследуемых ЛС Статья 13,14

35. Основные положения Директивы 2001/20/ЕС • Проверка соответствия КИ и ИЛС требованиям GCP и GMP • Для проверки соблюдения требований GCP и GMP государства – члены назначают инспекторов для проверки мест, имеющих отношение к проведению КИ • После проведения инспекции составляется отчет, который предоставляется спонсору и может предоставляться Агентству и ЭК по их запросу Статья 15 Требования к инспекторам и порядок проведения проверок определены Директивой 2005/28/ЕС от 08.04.2005: «Принципы и наставления GCP, касающиеся исследуемых ЛС предназначенных для использования человеком, а также требования к предоставлению разрешения на изготовления и импорт таких продуктов»

36. Директива 2005/28/ЕС • Инспекция • Инспекторы, назначенные Государствами-членами должны иметь образование университетского уровня или эквивалентное образование в области медицины, фармацевтики, фармакологии, токсикологии, а также принципов разработки ЛС и проведения КИ; • Инспекторы должны быть ознакомлены с процедурами и системой регистрации клинических данных, а также с регуляторной системой государств – членов и других стран; • Инспекторы должны иметь стандартные процедуры их работы и своих обязанностей; • Инспектор должен иметь подтверждение (расписка) об отсутствия конфликта интересов, которая учитывается при распределении инспекторов для проведения проверок; • Для проведения инспекций могут привлекаться эксперты соответствующей квалификации. Статья 21,22

37. Директива 2005/28/ЕС • Порядок проведения инспекций • Проверка на предмет соответствия GCP может проводиться: • до начала, во время проведения и после завершения КИ; • в рамках проверки заявок, поданных на регистрацию препаратов; • как контрольные мероприятия после выдачи разрешения на регистрацию • Проверка проводится в соответствии с руководствами для проведения проверок, предназначенных для взаимного признания результатов проверок в ЕС, для проведения совместных проверок с целью обмена информацией и обучения Статья 23 Руководство EMEA/INS/GCP/197226/2005, принято СНМР 20.09.2007 «Процедура для уведомления об инспекции GCP, требуемая EMEA» Рабочая группа инспекторов GCP

38. Руководство EMEA/INS/GCP/197226/2005, принято СНМР 20.09.2007 «Процедура для уведомления об инспекции GCP, требуемая EMEA» Рабочая группа инспекторов GCP • В Руководстве описаны: • Форма и содержание отчетов о проведенной инспекционной проверке • Обязанности инспекторов, которые готовят отчет • Обмен информацией между инспекторами • Представление и принятие отчета ЕМЕА • В отчете описываются результаты проверки и проводится оценка выявленным нарушениям: • Критические • Значительные • Незначительные

39. замечания в случае выявления нарушений, которые отрицательно влияют на права, безопасность или здоровье испытуемых и/или влияют на качество и целостность данных клинического исследования. Руководство EMEA/INS/GCP/197226/2005, принято СНМР 20.09.2007 «Процедура для уведомления об инспекции GCP, требуемая EMEA» Критические замечания • несоответствие данных • фальсификация данных • отсутствие первичных медицинских документов • множественные существенные замечания абсолютно недопустимы и могут привести к временной или полной остановке КИ

40. замечания в случае выявления недостатков, которые могут отрицательно повлиять на права, безопасность и здоровье испытуемых и/или могут повлиять на качество и целостность данных КИ Руководство EMEA/INS/GCP/197226/2005, принято СНМР 20.09.2007 «Процедура для уведомления об инспекции GCP, требуемая EMEA» Существенные замечания -отклонение от протокола клинического испытания - множественные несущественные замечания Существенные недостатки требуют своевременного их исправления(сроки)

41. Руководство EMEA/INS/GCP/197226/2005, принято СНМР 20.09.2007 «Процедура для уведомления об инспекции GCP, требуемая EMEA» Несущественные замечания замечания в случае выявления недостатков, которые не влияют на права, безопасность и здоровье испытуемых и/или не могут повлиять на качество и целостность данных КИ устранить недостатки в рабочем порядке

42. Основные положения Директивы 2001/20/ЕС • Уведомление о ПЯ Спонсор (сохраняет всю информацию о ПЯ) незамедлительно (устно, письменно) Исследователь (кроме указанных в протоколе, брошюре) Выявление серьезного побочного явления (включая лабораторные изменения, критичные для оценки безопасности) Предоставляет данные Государствам-членам, где проводятся КИ по запросу Статья 16

43. Основные положения Директивы 2001/20/ЕС • Уведомление о ПЯ/ПР • СНПР Спонсор (как только стало известно) Регистрирует и информирует Государства-члены, где проводятся КИ и ЭК СНПР Государства-члены следят за внесением данных о СНПР в Европейскую базу данных 7 дней – смерть, угроза жизни и последующие 8 дней дополнительную информацию; 15 дней – другие СНПР Информирует Исследователей Спонсор предоставляет периодические отчеты по безопасности, не реже 1 раза в год в течение всего проведения КИ государствам - членам и ЭК, где проводятся КИ Статья 17

44. Руководства, предназначенные для составления отчетов о ПЯ/ПР • ICHE2A «Оценка клинических данных по безопасности: определения и стандарты для экспресс-отчетности» июнь1995г (Clinical Safety Data Management: Definitions and Standards for Expedited Reporting, CPMP/ICH/377/95) • ICH: E2F «Обновляемый отчет по безопасности ЛС, которые находяться в стадии разработки» август 2011г. (DSUR-Development Safety Update Report, EMA/CHMP/ICH/ 309348/2008)

45. Руководства, предназначенные для составления отчетов о ПЯ/ПР Основная цель DSUR Представлять всесторонний, содержательный ежегодный обзор и оценку важной информации по безопасности, собранную за отчетный период, имеющий отношение к исследуемому ЛС, находится ли он в продаже или нет, путем: (1) изучения, соответствует ли информация, полученная спонсором во время отчетного период ранее полученным знаниям о безопасности исследуемого лекарственного средства; (2) описания новых вопросов безопасности, которые могут влиять на защиту исследуемых/субъектов клинического испытания; (3) резюмирования имеющегося понимания и управления идентифицированными и потенциальными рисками; (4) предоставления обновленных данных о статусе программы клинического исследования/разработки и результатов исследования. DSUR должен быть лаконичным и предоставлять информацию, которая должна заверить регуляторные органы, что спонсоры адекватно проводят мониторинг и оценку установленного профиля безопасности исследуемого ЛС.

46. залог успешного проведения КИ: Строгое соблюдение действующего законодательства, конструктивное взаимодействие всех участников КИ качественные лекарственные средства с доказанной эффективностью и безопасностью