粒细胞缺乏症患者 细菌感染的诊治

1. 粒细胞缺乏症患者 细菌感染的诊治 吴德沛 苏州大学附属第一医院 江苏省血液研究所

2. 一、感染流行病学 细菌感染： ● 革兰阴性（G－）菌 ● 革兰阳性（G＋）菌 大肠埃希菌 金黄色葡萄球菌 肺炎克雷伯菌 表皮葡萄球菌 铜绿假单胞菌 溶血性链球菌 不动杆菌属 肠球菌

3. 真菌感染： ● 念珠菌 粒减2周左右 ● 曲霉菌 粒减第3周或以后 粒缺期延长——真菌感染的高危因素 严重的真菌感染，如侵袭性曲霉菌感染 如未接受治疗，死亡率高达100％ 即便充分治疗，预后仍恶劣

4. 病毒感染： ●单纯疱疹病毒（HSV） ●水痘带状疱疹病毒（VZV） ●巨细胞病毒（CMV） ●EB病毒（EBV） ●腺病毒 ●呼吸道合胞病毒 ●副流感病毒 ●其他

5. 感染流行病学 ●近年G－菌感染率及死亡率下降，而G＋菌感染率呈上升趋势 ●侵袭性真菌感染率及死亡率上升 （念珠菌、曲霉菌及其它真菌） ●病毒感染（如疱疹病毒、巨细胞病毒等），合并免疫缺陷者常见 ●其它病原微生物感染（如结核等）在粒缺患者发生率高于普通人群

6. 恶性血液病患者免疫防御缺陷及常见感染病原体恶性血液病患者免疫防御缺陷及常见感染病原体

7. 细菌感染的流行病学 50－60年代 金黄色葡萄球菌占主导地位 β-内酰胺酶抑制剂的引进 70－80年代 G-杆菌成为主要病原体 常见：大肠埃希杆菌属、克雷白杆菌属 及假单胞菌属 可能与更多的留置导管 第三代头孢和氟喹诺酮类的广泛使用 及大剂量放/化疗所致黏膜炎有关 90年代 革兰氏阳性菌比例明显升高

8. 细菌感染的流行病学 ● 国外：G+菌感染占主导 ● 国内：G-菌感染为主，但G+菌感染呈上升趋势 ● 不同的地区，不同的流行病学

9. 美国医院感染病原菌变化趋势

10. G－菌： 65.2% G+菌：34.8% 47/397 52/397 43/397 35/397 30/397 22/397 20/397 铜绿 假单胞菌 大肠 埃希菌 表皮 葡萄球菌 克雷伯菌 粪肠球菌 金葡菌 屎肠球菌 孙景勇等，中华医院感染学杂志，2006;3:206-217

11. 血液病患者感染的病原菌 90 G-菌 80 70 60 50 百分比(%) G+菌 40 30 20 10 0 (年份) 1997 1998 1999 2000 2001 2002 一项自1997-2002年北京大学第三医院2159例次血液病患者分离561株病原菌统计分析结果 王继军等。中国卫生检验杂志。2003;4:416-417

12. 宿主、药物和病原三者间的相互关系 知“彼” 知“己” 知“彼”

13. 温故-知新---对粒缺常见感染细菌的认识 G+菌： G+菌感染的重要来源：患者自身菌群 ●皮肤：凝固酶阴性葡萄球菌、金黄色葡萄球菌 ●口腔：草绿色链球菌 ● 上呼吸道：肺炎球菌 ● 肠道：肠球菌

14. 凝固酶阴性葡萄球菌 ●粒缺或恢复期、中心静脉置管的BMT患者最常见的 医源性致病菌 ● 可致伤口感染和导管相关感染 ●推荐的治疗方案： 甲氧西林敏感菌：氯唑西林或第一代头孢菌素 甲氧西林耐药菌：糖肽类药物

15. 金黄色葡萄球菌 ●常定植于皮肤、鼻腔 ●中心静脉导管相关金葡菌感染：插管部位感染、导管内 感染和血栓性静脉炎等 ●部分菌株对甲氧西林耐药（ MRSA） 金葡菌感染者、带菌患者和医务工作者：均可成为 MRSA院内感染的传播途径 ●推荐治疗方案： 甲氧西林敏感菌：半合成青霉素 MRSA：糖肽类药物（万古霉素、去甲万古霉素或替考拉宁）

16. 草绿色链球菌 ● 兼性厌氧菌，分布：口腔，上呼吸道及胃肠道 ● 感染相关的危险因素： 粒缺、粘膜炎、单纯疱疹病毒感染、预防性抗生素、 质子泵抑制剂或2型组胺受体拮抗剂 ● 减少口腔来源草链菌感染风险：BMT前处理病齿，粒缺期 坚持抗菌溶液漱口 ● 推荐治疗：青霉素敏感菌株：首选青霉素 严重感染如心内膜炎等：同时加用氨基糖甙类 青霉素高度耐药菌株：推荐糖甙类

17. 肺炎链球菌 ● BMT后长期的最常见致病菌，可致浸润性甚至致死性感染 ● BMT后对肺链易感性：可能与移植后产生肺炎球菌特异性 抗体的能力降低有关 ●移植后肺链感染可表现：肺炎、播散性脓毒症、脑膜炎 （常可致命） ● 推荐治疗：敏感菌株：首选青霉素 肺链菌脓毒症：推荐静脉使用头孢菌素 存在耐药菌株的单位：加用糖肽类

18. 肠球菌 ● 粪肠球菌：80％ ～ 90％，屎肠球菌：5％ ～ 10％ ● BMT后可发生粪肠球菌菌血症（多术后3～51天），可合并 其它细菌引起肛周感染 ● 常合并其它细菌参与多重感染 ● 可存在：天然耐药（如氨基糖甙类、β-内酰胺类耐药） 获得性耐药（如万古霉素、利奈唑胺耐药） ● 治疗：敏感菌首选青霉素 耐药菌可选万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺

19. 诺卡菌 ● 厌氧革兰阳性杆菌 ● 诺卡菌肺部感染胸片表现：变化较大，最常见为结节、 结节状浸润性病变、胸膜腔积液或厚壁偏心空洞 ● 采用真菌培养基可以提高阳性率 ● 治疗首选:磺胺类药物，治疗持续时间>3个月

20. 难辨梭状芽胞杆菌 ● 产芽孢G+厌氧杆菌，条件致病菌，可医源性传播 ● 3种毒力因子：毒素A（肠毒性）、毒素B（细胞毒性) 及抑制肠道蠕动物质 ●化疗后、多种广谱抗生素应用，产生菌群失调，该菌 过度生长，致病菌株产生毒素，引起腹泻及伪膜性结肠炎 ● BMT后腹泻的常见病原体 症状多于抗生素治疗中出现，1/3患者在结束后1-10天出现 临床表现相差大，从单纯的稀便到伴有血性腹泻、腹痛、 发热、白细胞增多的活动性结肠炎及蛋白丢失性肠病

21. 如何诊断难辨梭状芽胞杆菌相关性腹泻？ ● 毒素检测及毒素中和试验：通常被认为是“金标准” ● 产毒素培养：检测艰难梭菌毒素产生情况，具有较高 的敏感性和相当的特异性 ● 直接粪便标本毒素中和实验：已确诊患者中有 15％～38％检测不到毒素 ● 多数对万古霉素、甲硝唑、替硝唑等敏感 口服万古霉素疗法：可保留用于最严重或耐药的病例

22. 革兰阴性菌 G- 杆菌： ● 大肠杆菌 ● 克雷伯杆菌 ● 绿脓杆菌 ● 流感嗜血杆菌 ● 沙门氏菌

23. 肠杆菌科细菌 ◆常栖于胃肠道，包括大肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌、阴沟肠杆菌、奇异变形杆菌及柠檬酸杆菌等 ◆ BMT后肠杆菌感染表现多种多样，最严重的是G-菌血症引起的脓毒症性休克 ◆肠杆菌对碳青酶烯类很少耐药，对β-内酰胺类或喹诺酮类敏感，发生耐药机制为产β-内酰胺酶，严重G-杆菌感染，碳青霉烯类常是最后的有效药物

24. 大肠杆菌 ● 肠道正常栖居菌，正常条件下不致病，进入胆囊、膀胱等处可引起炎症 ● 肠道外感染：多为内源性感染，以泌尿系感染为主，也可引起腹膜炎、胆囊炎、阑尾炎等，或侵入血流致败血症 ● 急性腹泻：某些血清型肠杆菌可致腹泻：细菌侵入肠道，十二指肠、空肠和回肠上段大量繁殖 ● 治疗： β-内酰胺类或喹诺酮类敏感，严重感染：碳青霉烯类

25. 克雷伯杆菌 ◆ 常存在于上呼吸道和肠道 ◆ 机体抵抗力降低，可经呼吸道进入肺内，引起大叶或小叶融合性实变。病变渗出液粘稠而重，致叶间隙下坠。 ◆ 院内感染败血症中，克雷伯杆菌、绿脓杆菌和沙雷菌等为常见病原菌，病死率高 ◆X线：肺叶或小叶实变，多发性蜂窝状肺脓肿，叶间隙下坠 ◆ 仅占细菌性肺炎的2％，但病死率高（约30％）

26. ◆ 急性肺炎、中毒症状重、且有血性粘稠痰者考虑本病可能 ◆ 确诊有待于痰细菌学，并与葡萄球菌、结核菌以及其它G-杆菌所致肺炎鉴别 ◆ 治疗：首选氨基甙类，重症宜加用头孢菌素 哌拉西林/美洛西林与氨基甙类联用、或氧氟沙星均可

27. 非发酵类G-杆菌 ●铜绿假单胞菌 ●不动杆菌 ●嗜麦芽窄食单胞菌

28. 铜绿假单胞菌 ◆ 自然界广泛分布，在人类属条件致病菌 ◆ 长期应用激素、免疫抑制剂，化疗/放疗等免疫功能 低下者易致感染，院内感染的重要病原之一 ◆ 存在复杂耐药机制，严重感染多选择联合用药：最常见 为哌拉西林或替卡西林加氨基糖甙类

29. 鲍曼不动杆菌 ● 院感重要病原菌，近年增多趋势，耐药性日益严重 ● 多引起呼吸道感染，也可引发败血症、泌尿系感染、继发性脑膜炎等 ● 医院环境中分布广，可长期存活，尤威胁危重或ICU患者 （“ICU获得性感染”） ● 不动杆菌属中临床分离率和耐药率最高，用药最棘手的是鲍曼不动杆菌，已被冠名为“革兰氏阴性杆菌的MRSA” ● 研究表明：鲍曼不动杆菌耐药谱存在地区差异，与环境和抗生素使用模式有关，抗生素使用起点越高则耐药株产生的越快，亚胺培南耐药率越高

30. 嗜麦芽窄食单胞菌 ◆ 自然界广泛存在，咽部、痰及粪便中均可分离出 院感主要致病菌之一 ◆ 对多种抗生素耐药，尤其是对碳青酶烯类天然耐药 大部分菌株对替卡西林-克拉维酸敏感 氨苄西林-舒巴坦和哌拉西林-他唑巴坦耐药 通常对所有氨基糖甙类耐药 ◆ 甲氧苄氨嘧啶－磺胺甲噁唑、替卡西林-克拉维酸等 可作为首选药物，严重感染时可考虑联合用药

31. 流感嗜血杆菌 ● 分为荚膜菌株及无荚膜菌株 ● 多数为机会性感染菌 ● 对磺胺、青霉素、链霉素、四环素、氨苄青霉素 和氯霉素均敏感

32. 二、粒缺并发感染患者的病原学特点： 耐药菌株增加 多重感染

33. 细菌 株数 ％ 细菌 株数 ％ 革兰阴性菌 革兰阳性菌 大肠埃希菌 6172 17.91 凝固酶阴性葡萄球菌 2721 10.30 铜绿假单胞菌 4837 14.03 金葡菌 1835 9.30 克雷伯菌属 3526 10.23 肠球菌属 1334 7.72 不动杆菌属 3026 8.78 溶血性链球菌 599 2.07 嗜麦芽窄食单胞菌 1207 3.50 肺炎链球菌 596 1.88 肠杆菌属 1105 3.21 草绿色链球菌 217 0.77 流感嗜血杆菌 609 1.77 奇异变形杆菌 467 1.35 合计 34468 100.0 其中2005年流感嗜血杆菌0.6%（139株），溶血性链球菌1.3%、肺炎链球菌0.4%。 2006年均有增加！ 中国细菌耐药性监测（2006年）菌种分布

34. 血液病患者G+菌耐药率 血液病患者2000年-2004年环丙沙星耐药率（%） 耐药率(%) (年) 2000 2001 2002 2003 2004 孙景勇等。中华医院感染学杂志。2006;3:206-217

35. 耐甲氧西林葡萄球菌(MRS)及耐万古霉素肠球菌(VRE)在血液科内检出率： MRSA：48.8% MRCNS：89.4% VRE：28% 沈杨等，中华血液学杂志，2004;6:328-332

36. 产超广谱β内酰胺酶（ESBL）菌 瑞金医院血液科ESBL＋ 菌检出率中大肠埃希菌占27．3％ 肺炎克雷佰菌占33．3％ 常乃柏等，中国全科医学，2008，11：1063－1066

37. 2006-2007年度卫生部全国细菌耐药监测结果 全国革兰阴性杆菌耐药情况报告

38. 卫生部全国细菌耐药监测-革兰阴性杆菌菌种分布2006-2007年度报告卫生部全国细菌耐药监测-革兰阴性杆菌菌种分布2006-2007年度报告 革兰阴性菌中分离量前4位分别是大肠埃希菌（28.0%）、铜绿假单胞菌（18.3%）、肺炎克雷伯菌（14.1%）和鲍曼不动杆菌（10.2%） 74859株革兰阴性菌分布

39. 20987株大肠埃希菌对常用抗菌药物的耐药率 耐药率(%) 头孢哌酮/舒巴坦 哌拉西林/他唑巴坦 头孢吡肟 氨苄西林/舒巴坦 头孢曲松 头孢呋辛 左氧沙星 环丙沙星 亚胺培南 头孢唑啉

40. 10533株肺炎克雷伯菌对常用抗菌药物的耐药率 耐药率(%) 头孢吡肟 亚胺培南 头孢哌酮/舒巴坦 哌拉西林/他唑巴坦 左氧沙星 环丙沙星 头孢曲松 氨苄西林/舒巴坦 头孢呋辛 头孢唑啉

41. 13720株铜绿假单胞菌对常用抗菌药物的耐药率 耐药率(%) 左氧沙星 头孢哌酮/舒巴坦 头孢吡肟 环丙沙星 头孢他啶 哌拉西林/他唑巴坦 亚胺培南

42. 7613株鲍曼不动杆菌对常用抗菌药物的耐药率 耐药率(%) 头孢哌酮/舒巴坦 亚胺培南 左氧沙星 哌拉西林/他唑巴坦 头孢吡肟 头孢他啶 环丙沙星

43. 三、 粒缺并发细菌感染的 诊断及鉴别

44. 粒缺患者感染的临床特点 ● 临床症状及体征变化迅速，病情凶险，死亡率高 ● 败血症、肺炎等严重感染发生率高，混合感染多 ● 临床表现常不典型，不易形成局部化脓病灶 绿脓杆菌败血症致ARDS 颈部蜂窝织炎：链球菌＋念珠菌

45. 粒缺并细菌感染 ： 临床特点 ● 肺部感染最常见，其次为皮肤及肛门感染 ● 由于炎症反应不完全，临床症状多不典型 肺炎患者咳嗽、咯痰、脓性痰和捻发音：分别仅为67％、 58％，8％和59％ 咽炎患者脓性渗出：仅22％ 会阴蜂窝织炎或脓肿患者触痛和波动感：仅6％

46. ● 隐藏于腋下、臀和生殖器的坏疽性深部脓肿： 多提示绿脓杆菌菌血症 ● 粘膜、齿龈或牙龈疾病： 常提示草绿色链球菌或厌氧菌感染 ● 毛霉菌或曲霉菌感染： 可表现为脸部肿胀或腭及鼻粘膜部黑色焦痴 皮肤丘疹和皮下结节： 提示为霉菌种植

47. 肺部影像学 X线检查常滞后于临床，高分辨CT有助早期诊断及鉴别 ● 细菌性肺炎： 大小不等片状阴影。G-杆菌易破坏肺泡壁， 出现坏死液化，表现为大片浸润阴影伴空洞形成。 混合感染表现为实质浸润中密度不等，合并结节、肺不张 等多形态 ● 真菌： 多样性。曲霉菌常表现为孤立或多个结节影， 可有特异性的晕轮征，新月征

48. ● 肺孢子菌： 进展迅速，由肺门向外扩展的弥漫性双侧肺泡和间质浸润 ● 病毒性肺炎： 两肺弥漫性间质性浸润，毛玻璃样改变、网状改变 ● 结核： 多样性

49. 早期、准确的病原学诊断是改善预后、降低费用的关键！早期、准确的病原学诊断是改善预后、降低费用的关键！

50. 标本 组织 活检 体液 血液 尿 CSF 分泌物 痰液 黏液 体表 口腔 伤口 皮肤 诊断 直接 镜检 普通 荧光 培养 免疫组化染色 间接 代谢产物，如1-3-ß-D-葡聚糖 酶，如烯醇化酶 细胞壁，如内毒素， 半乳甘露聚糖 核酸 PCR 细胞裂物 其他特异性抗原 病原体的实验室诊断