ANALISI MODELLISTICA DEI MECCANISMI ALLA BASE DELL’ “ACQUIRED LONG QT SYNDROME”

1. ALMA MATER STUDIORUM – UNIVERSITA’ DI BOLOGNASEDE DI CESENASECONDA FACOLTA’ DI INGEGNERIACORSO DI LAUREA TRIENNALE IN INGEGNERIA BIOMEDICA ANALISI MODELLISTICA DEI MECCANISMI ALLA BASE DELL’ “ACQUIRED LONG QT SYNDROME” IN PAZIENTI SOTTOPOSTI A TERAPIA DIALITICA Relatore Presentata da Prof. Stefano Severi Vittoria Pandolfi Sessione III Anno Accademico 2007/2008

3. Long QT Syndrome • alterazioni del sistema elettrico del cuore • processo di ripolarizzazione più lungo • aumento durata del Potenziale d’Azione (APD)  intervallo QT (QTc) sul tracciato ECG più lungo (450-460 ms nei maschi, 460-480 ms nelle femmine). QTc= QT/RR (Formula di Bazett) Acquired • distinzione dalla sua manifestazione classica, di tipo congenito, malattia ereditaria (1:10000 persone in USA) spesso letale (SCD) • attribuzione, della sua manifestazione, a fattori esterni.

4. L’ Acquired Long QT Syndromein nefrologia • farmaci  blocco dei canali della IKr (ritiro dal mercato di farmaci) • cardiomiopatie  alterazioni strutturali del cuore • dialisi

5. Dialisi(corrispettivo artificiale dei reni) • purifica il sangue dalle scorie accumulate a causa della mancata funzionalità dei reni • ripristina l’equilibrio elettrolitico cellulare repentino cambiamento delle concentrazioni ioniche nel sangue (K+ e Ca2+) quindi nell’ambiente extracellulare alterazioni nell’attività elettrica del cuore aLQTS

6. Gussak e Gussak: • Inizio-fine dialisi: l’aumento del QTc è dovuto principalmente all’incremento della HR (heart rate) • Velocità di rimozione del K+: una rimozione del potassio più lenta possibile migliora gli effetti sull’allungamento del QTc • Farmaci: i farmaci che bloccano Ikr amplificano l’allungamento del QTc già presente nei pazienti uremici

7. Obiettivi verifica delle tesi avanzate da Gussak e Gussak mediante simulazione dell’attività elettrica dei cardiomiociti

8. Modelli matematici di cardiomiociti umani: • Ten Tusscher - Panfilov 2006 con modifiche proposte nella tesi di Bianchini (TTP06-Bianchini) • Ten Tusscher - Panfilov 2006 con modifiche proposte nella tesi di Callisesi (condizioni di uremia) e in quella di Bianchini (TTP06- Callisesi-Bianchini) Concentrazioni fisse e concentrazioni variabili

9. Analisi di sensitività TTP06-Bianchini

10. Analisi di sensitività TTP06-Callisesi-Bianchini

11. Inizio – Fine Dialisi TTP06-Bianchini • Concentrazioni fisse • Concentrazioni libere

12. Inizio – Fine Dialisi TTP06-Callisesi-Bianchini • Concentrazioni fisse • Concentrazioni libere

13. Velocità di rimozione del K+ APD90=292 ms APD90=290 ms APD90=323.7 ms APD90=324.6 ms [K]o [K]o t t

15. Velocità di rimozione del K+ APD90=325 ms APD90=328 ms [K]o [K]o t t

16. Effetto farmaci bloccanti dei canali della IKrTTP06-Bianchini • Concentrazioni fisse • (senza blocco: HR=70 bpm APD90=343 ms • HR=80 bpm APD90=336 ms) • Concentrazioni libere • (senza blocco: • HR=70 bpm APD90=292 ms • HR=80 bpm APD90=281 ms)

17. Effetto farmaci bloccanti dei canali della IKrTTP06- Callisesi- Bianchini • Concentrazioni fisse • (senza blocco: HR=70 bpm APD90=332 ms • HR=80 bpm APD90=330 ms) • Concentrazioni libere • (senza blocco: • HR=70 bpm APD90=332 ms • HR=80 bpm APD90=318 ms)

18. Conclusioni • Variazioni APD90 (quindi di QTc sul tracciato ECG) legate alle concentrazioni elettrolitiche(soprattutto a quelle di Ca2+ e K+), non solo alla HR • Modalità di rimozione (quasi costante o repentina) del K+ dal sangue non ha influenza sull’entità dell’allungamento dell’APD90 • Allungamento critico dell’APD90, in seguito a somministrazione di farmaci bloccanti della Ikr in concomitanza al trattamento dialitico

19. Sviluppi futuri • Raffinamento dei modelli di cardiomiocita ventricolare umano in condizioni di uremia • Introduzione di una descrizione più dettagliata delle concentrazioni intracellulari

20. Grazie per l’attenzione e buona giornata