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REUNION BIBLOGRAFICA

REUNION BIBLOGRAFICA. 02/09/2014 Dra. Ma Florencia Leguizamón. N ENGL J MED 371:3 JULY 17, 2014. INTRODUCCION. Los tumores neuroendocrinos son neoplasias raras Incidencia anual de 5 casos por cada 100.000 personas en los Estados Unidos

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Presentation Transcript

  1. REUNION BIBLOGRAFICA 02/09/2014 Dra. Ma Florencia Leguizamón

  2. N ENGL J MED 371:3 JULY 17, 2014

  3. INTRODUCCION • Los tumores neuroendocrinos son neoplasias raras • Incidencia anual de 5 casos por cada 100.000 personas en los Estados Unidos • Más del 50% de los tumores se originan en el sistema digestivo o el páncreas, al diagnóstico suelen presentar metástasis a distancia

  4. INTRODUCCION • Pocos tratamientos médicos para tumores neuroendocrinos avanzados han sido aprobados en base de sus efectos antiproliferativos • Los análogos de la somatostatina tienen un perfil de seguridad favorable y se utilizan comúnmente para tratar los síntomas asociados con la hipersecreción hormonal

  5. INTRODUCCION • En Controlled Study of LanreotideAntiproliferativeResponse in NeuroendocrineTumors(CLARINETE) se investigaron los efectos antiproliferativos del análago de acción prolongada lanreotida, en más de 200 pacientes con receptores positivos de somatostatina no funcionantes, TNEenteropancreáticos con Ki-67 menos de 10%.

  6. METODOS Criterios de inclusión • Adultos (≥18 años de edad) • TNE esporádicos, bien diferenciados o moderadamente diferenciados • Índice de proliferacion, KI 67 < 10 % • Los tumores 1º: páncreas, intestino medio (intestino delgado y el apéndice), o intestino posterior (intestino grueso, el recto, el conducto anal y el ano) o de origen desconocido

  7. METODOS • Tumores no funcionante •  No resecable, localmente avanzada o metastásica (o el paciente se negó la cirugía) • Biopsia del tumor neuroendocrino en los 6 meses antes de entrar en el estudio a los pacientes que tenían cáncer anterior y aquellos con evidencia de progresión clínica.

  8. METODOS • Pacientes que recibieron tratamiento con interferón, quimioembolización o quimioterapia en los 6 meses previos al ingreso o un análogo de la somatostatina en cualquier momento (a no ser que lo habían recibido> 6 meses antes y durante <15 días ) • Cirugía mayor relacionada con el Tu neuroendocrino en los 3 meses previos Criterios de exclusión

  9. METODOS •  Estudio fase 3 randomizado, doble ciego, multicéntrico, controlado con placebo • Se administró Lanreotide (formulación acuosa de gel de liberación prolongada) Dosis :120 mg o Placebo • Cada 28 días (máximo de 24 inyecciones) por 96 semanas

  10. METODOS Evaluaciones y Resultados • Controles de estudio se programaron en las semanas 1, 12, 24, 36, 48, 72, y 96 • TAC o RMN de tórax, abdomen y la pelvis se realizó dos veces para determinar el estado de la enfermedad • La 2da imagen a las 12 a 24 semanas

  11. METODOS • Progresión de la enfermedad se evaluó según RECIST, versión 1.0 •  Evaluación de calidad de vida: se completaron dos cuestionarios, QLQ-C30 y QLQ-GI.NET en cada visita

  12. METODOS Evaluación de seguridad: • vigilancia de eventos adversos, la examen físico y monitoreo de los signos vitales • ECG y ecografía de la vesícula biliar (evaluados al inicio del estudio y en las semanas 48 y 96 • Laboratorio clínico (evaluados en la selección y en las semanas 48 y 96

  13. metodos Endpoint 1º • SLP : define como el tiempo hasta progresión de la enfermedad o muerte dentro de las 96 semanas después de la primera aplicación del fármaco en estudio • La proporción de pacientes que estaban vivos y sin progresión de la enfermedad a las 48 y 96 semanas • Tiempo hasta la progresión del tumor • SG • Calidad de vida Endpoint 2º

  14. RESULTADOS • Se realizó entre junio de 2006 y abril de 2013 • Pacientes 204 • Lanreotide (101 pacientes) o placebo (103 pacientes) • La mediana de estudio fue 24,0 meses (rango, 1,0-25,3) en el grupo lanreótide y 15,0 meses (rango, 1,0-25,2) en el grupo placebo

  15. RESULTADOS • Del grupo con lanreótide completaron el período de tratamiento y sin eventos fueron mas que el grupo placebo :53 ptes (52%) frente a 26 pacientes (25%) • La mayoría de los pacientes no habían recibido tratamiento previo (84%) y no tuvieron progresión de la enfermedad de acuerdo con RECIST en los 3 a 6 meses antes de la aleatorización (96%).

  16. Baseline Demographic and Disease Characteristics of the Patients (Intention-to-Treat Population).

  17. RESULTADOS SLP ( End Point 1º) • Eventos de progresión de enfermedad fue mayor en el grupo placebo en (58 vs 30 pacientes), y 2 pacientes en cada grupo murió •  SLP fue significativamente prolongado con lanreótida en comparación con el placebo en el análisis primario(p <0,001) • HR:0,47 (IC 95% 0,30 a 0,73)

  18. Progression-free Survival (Intention-to-TreatPopulation)

  19. Progression-free Survival, According to Subgroups

  20. Secondary Efficacy End Points

  21. RESULTADOS • Eventos adversos : 88% en el grupo lanreótide y el 90% en el grupo placebo •  La mitad de los pacientes en el grupo lanreótide tuvieron eventos adversos relacionados con el fármaco (vs. 28% en el grupo placebo) • Síntomas mas frecuente fue diarrea (26% frente a 9%) Seguridad

  22. RESULTADOS • Eventos adversos relacionados con el fármaco: hiperglucemia y colelitiasis (en 10 pacientes que recibieron lanreótida y 3 pacientes que recibieron placebo) • 6 pacientes presentaron eventos adversos que llevaron al abandono del estudio • Se consideraron 8 eventos (7 en el grupo de lanreotida y 1 en el grupo de placebo) al estar relacionada con el fármaco del estudio

  23. DISCUSIoN • En este estudio doble ciego randomizado, lanreótida (dosis de 120 mg), se asoció con SLP prolongada, en pacientes con TNE metastásicos enteropancreáticos de grado 1 o 2 (Ki-67 <10%), comparada con placebo •  El riesgo de progresión de la enfermedad dentro de las 96 semanas después de la primera dosis del fármaco del estudio se redujo en un 53%

  24. DISCUSIoN • Lanreotide se asoció con más eventos GI adversos y una mayor tasa de eventos adversos relacionados con la misma (50%, frente a 28% con placebo) •  Pocos pacientes en ambos grupos, sin embargo, se retiraron debido a eventos adversos.

  25. DISCUSIoN • Antes de estos resultados, los efectos antiproliferativos de análogos de la somatostatina en TNE avanzados se muestra en un ensayo con 85 pacientes ((Placebo-Controlled, Double-Blind, Prospective, Randomized Study on the Effect of Octreotide LAR in the Control of Tumor Growth in Patients with Metastatic NeuroendocrineMidgutTumors)PROMID

  26. DISCUSIoN • PROMID mostró tiempo significativamente más prolongado hasta la progresión del tumor con octreotide de acción prolongada en comparación con el placebo en pacientes con tumores del intestino medio • Se centró casi en su totalidad en pacientes con tumores de grado 1 y pocos pacientes tenían volúmenes de los tumores hepáticos superiores a 10%. • Nuestro estudio mostró un efecto antiproliferativo de lanreotida en una población de estudio de pacientes con tumores enteropancreáticos, con grado 2 (Ki-67 <10%) y con los volúmenes tumorales hepáticas más grandes

  27. DISCUSIoN • La guías de práctica clínica actuales sobre el uso de análogos de la somatostatina para el control de los tumores neuroendocrinos enteropancreáticos avanzadas se basan en gran medida en los resultados de PROMID

  28. DISCUSION • AunqueCLARINETEes un estudio amplio y riguroso, tiene limitaciones •  En primer lugar, el 96% de los pacientes tenían enfermedad estable al inicio del estudio • Tales pacientes son propensos a tener un menor número de eventos relacionados con el tumor (progresión de la enfermedad o muerte) que aquellos con enfermedad progresiva

  29. DISCUSION •  En 2do lugar, no hay diferencia significativa entre los grupos en la SG a los 2 años, probablemente debido a la larga esperanza de vida para los pacientes con tumores de crecimiento lento  y cruce de placebo a tratamiento activo con progresión de la enfermedad •  Por último, este estudio incluyó sólo a pacientes con tumores no funcionales, mientras que PROMID incluyó algunos pacientes con tumores moderadamente funcionales y mostró los efectos del tratamiento similares en el tiempo hasta la progresión en pacientes con tumores no funcionantes

  30. RESUMEN • Lanreotida se asoció con una SLP entre los pacientes con tumores neuroendocrinos, avanzados, grado 1 o 2 (Ki-67 <10%) enteropancreáticos, somatostatina receptores positivos independientemente del volumen del tumor hepático.

  31. GRACIAS

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