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肝癌肝移植进展

肝癌肝移植进展. 中山大学附属第一医院 器官移植中心 朱晓峰 何晓顺. 数 字 · HCC. 626,000——2002 年全球新发病例 >50 ％ —— 中国占全球新发病例百分比 第 1 死因 —— 肝硬化病人 80 ％ —— 发生在肝硬化病例 100 倍 ——HBV 携带者 HCC 发生率较普通人群 2 － 6 ％ —— 每年乙肝肝硬化病人发生 HCC 比例 3 － 5 ％ —— 每年丙肝肝硬化病人发生 HCC 比例. ParkinDM Global cancer statistics 2002. CA Cancer J Clin 2005 等.

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肝癌肝移植进展

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  1. 肝癌肝移植进展 中山大学附属第一医院 器官移植中心 朱晓峰 何晓顺

  2. 数 字 · HCC • 626,000——2002年全球新发病例 • >50％——中国占全球新发病例百分比 • 第1死因——肝硬化病人 • 80％——发生在肝硬化病例 • 100倍——HBV携带者HCC发生率较普通人群 • 2－6％——每年乙肝肝硬化病人发生HCC比例 • 3－5％——每年丙肝肝硬化病人发生HCC比例 ParkinDM Global cancer statistics 2002. CA Cancer J Clin 2005等

  3. 肝癌（HCC）肝移植进展

  4. HCC肝移植历史 • 上世纪80年代，HCC肝移植5年生存率18－40％ • 1989年，美国卫生和福利部将HCC定为肝移植禁忌症 • 1996年，Mazzaffero提出严格的HCC肝移植标准-Milan标准 • 肝移植治疗HCC的三个阶段：1987－1991年，1992－1995年，1996－2001年，其5年生存率有显著的提高，分别为25.3％，46.6％，61.1％ Fung J.The quandary over liver transplantation for hepatocellularcarcinoma: the greater sin? Liver Transpl. 2002.等

  5. 常用的HCC肝移植标准 • Milan标准——单个肿瘤直径≤5cm或多发肿瘤数目≤ 3个且最大直径≤ 3cm,无血管侵犯和远处转移 • 1998年美国器官分配网开始采用Milan标准作为筛选肝癌肝移植受体的主要依据 • 全球各中心报道的符合Milan标准的HCC患者肝移植术后5年生存率≥70％，Milan组报道10年生存率亦≥70%,与肝移植治疗良性肝病远期疗效相当 Mazzaferro V. Liver transplantation for the treatment of small hepatocellularcarcinomas in patients with cirrhosis. N Engl J Med 1996.等

  6. UCSF标准——单个肿瘤直径≤6.5cm或多发肿瘤数目≤ 3个且最大直径≤ 4.5cm,所有肿瘤直径总和≤8cm,无血管侵犯和远处转移 • 多个中心回归分析证实符合UCSF标准HCC患者与符合Milan标准者肝移植疗效相当 • 美国UNOS正考虑采用UCSF标准代替Milan标准筛选HCC肝移植候选人 Yao FY. Liver transplantation for hepatocellular carcinoma: expansion of the tumor size limits does not adversely impact survival. Hepatology.等

  7. Milan标准和UCSF标准的缺点

  8. 我国移植中心的探索 • 上海复旦标准——单发肿瘤直径≤9cm,或多发肿瘤≤3个且 • 最大肿瘤直径≤5cm，全部肿瘤直径总和≤9cm,无大血管 • (包括门静脉主干及大分支，肝静脉和下腔静脉）侵犯、 • 淋巴结转移及肝外转移 • 杭州标准——符合以下两条之一：（1）肿瘤直径总和≤8cm；（2）肿瘤直径总和≥ 8cm并术后病肝病理分化1级或2级，术前AFP ≤400ng/mL • 符合上述两个国内标准的HCC移植受体与符合Milan标准者无显著差异，但上海复旦标准仅是UCSF标准的轻微扩大，杭州标准需要术后病理结果，并且均未被国外中心证实其准确性 樊嘉.肝癌肝移植适应证的选择:上海复旦标准.中华医学杂志,2006.等

  9. 哪个标准是HCC肝移植的最佳标准？ • 上述不同肝移植标准的争议实际上只是可接受的预后的差别，目前认为HCC肝移植术后5年存活率必须≥50％。国 • 际移植界倾向在不明确影响预后的前提下适当扩大目前 被广泛接受的Milan标准 • 共同的缺点是没有采用反映HCC生物学行为的指标，最佳的标准必须加入反映生物学行为的分子生物学指标，提高预后预测能力

  10. 反映HCC生物学行为的分子指标 • 目前尚没有类似乳腺癌等癌症的HCC分子分型 • HCC基因表达谱研究显示可以根据表达谱的差异将患者分 • 成具有不同病因、疾病分期和预后的亚组 • 学者相继提出3个基因组合、12个基因组合、20个基因组合 • 等预测HCC肝移植术后预后的模型，初步结果提示具有很 • 高的准确性 • 检测HCC微转移的指标，如AFP mRNA的检测也显示很强 • 的预测能力 Lemmer E. Molecular diagnosis of chronic liver disease and hepatocellular carcinoma: the potential of gene expression profiling. Semin Liver Dis2006.等

  11. 肝癌（HCC）肝移植进展

  12. 活体肝移植（LDLT）治疗HCC Cheng SJ. Living-donor versus cadaveric liver transplantation for non-resectable small hepatocellular carcinoma and compensated cirrhosis. Transplantation.等

  13. 由于2001年供体死亡事件被广泛报道，以及2002年MELD分配系统给予HCC患者额外的优先分值，美国LDLT的增长趋势从2001年开始停止（www.unos.org）由于2001年供体死亡事件被广泛报道，以及2002年MELD分配系统给予HCC患者额外的优先分值，美国LDLT的增长趋势从2001年开始停止（www.unos.org）

  14. HCC患者的LDLT手术指征 • 活体供肝属于私人馈赠，不受分配系统的限制,目前没有统一的 HCC行 • LDLT的手术指征 • 欧美国家由于保险制度的限制，只有符合Milan标准的患者才能获得保 • 险资助，因此超过Milan标准的患者必须提交医院伦理委员会讨论， 权衡利弊后方可决定是否给予LDLT • 日韩移植中心主张在保证供体安全的前提下，尊重病人延长寿命和改 • 善生存质量的要求，适当扩大LDLT手术指征 • Milan标准和UCSF标准已被多个中心证实HCC受体在接受LDLT后获得 • 与DDLT无统计学差异的预后 Sung-Gyu Lee. Expanded Indication Criteria of Living Donor Liver Transplantation for Hepatocellular Carcinoma at One Large-Volume Center. Liver transplantation 2008.等

  15. 美日韩中LDLT治疗HCC的疗效对比 Fisher RA. Hepatocellular carcinoma recurrence and death following living and deceased donor liver transplantation. Am J Transpl 2007.等

  16. LDLT增加HCC复发率的可能机制 • LDLT由于供受体间的“绑定”关系，不经过移植前的等 • 待时间，实际上是未经“肿瘤的生物学行为”差异的选择，因而包含了比DDLT肿瘤分化更差的受体 • LDLT后不可避免的移植肝增生引起的细胞因子，生长因 • 子及其他转录因子的增加，导致肿瘤的增殖 • “小肝综合征”移植物的代偿性增长，导致上述因子的大 • 量分泌，有可能增加肿瘤复发的可能性 Kulik L. Living donor liver transplantation for hepatocellular carcinoma.Gastroenterology 2004.等

  17. LDLT是否增加HCC复发率尚存争议 • 与西北大学移植中心研究结果不一致，台湾长庚医院一组平均随访40 • 个月，符合Milan标准的HCC患者LDLT后累积肿瘤复发率仅为3％ • Huang等分析了181例HCC移植受体，发现GRWR<0.8, 0.8-1.0, 1.0- • 1.5LDLT受体及整肝移植受体相比，HCC复发率无显著差异 • Efivoma等研究证实人肝细胞生长因子可促进正常肝细胞增长但并不促进HCC细胞系的增长 Allan. Living Donor Liver Transplantation for Hepatocellular Carcinoma: A Single-Center Experience in Taiwan.transplantation 2008.等

  18. 肝癌（HCC）肝移植进展

  19. 移植前治疗手段 • 未决定移植前的随机治疗 • 在等待名单上为防止肿瘤进展致无法接受移植手术而进行 • 的过渡性治疗（bridge therapy） • 由于超出移植标准，进行降期治疗（downstaging therapy） • 以满足移植标准，以期获得移植机会 • 主要治疗手段包括TACE，RFA，PEI，肝切除等

  20. HCC的分期 • HCC的分期影响了治疗手段的选择 • 目前国际常用的分期包括Okuda，French，CLIP，TNM， • BCLC，CUPI，JIS，ER等 • BCLC（Barcelona-Clinic Liver Cancer）分期是近年欧洲应用较广的分期标准，由巴塞罗那研究组提出，包含肿瘤分期、病人全身情况、肝功能及肿瘤相关症状等参数，并对所分4期病人提出基于RCT的治疗建议

  21. TACE • Transarterial chemoembolization (TACE)经肝动脉注射高浓度化疗药物，并对肿瘤供应动脉进行栓塞，致肿瘤坏死 • 多个RCT研究结果显示TACE能改善肝功能受损较轻、无 • 法手术切除肿瘤的HCC患者预后 • 目前尚没有RCT研究证实移植前行TACE能否改善移植后 • 预后 Lo CM. Randomized controlled trial of transarterial lipiodol chemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma. Hepatology 2002.等

  22. TACE对受体dropout率的影响 • 移植前行TACE的病人，dropout率在15－46%间 • Dropout率与患者肿瘤分期和等待时间有关 • 目前尚没有确切证据表明移植前行TACE能降低 • 患者的dropout率 Roayaie S. Long-term results with multimodal adjuvant therapy and liver transplantation for the treatment of hepatocellular carcinomas larger than 5 centimeters. Ann Surg 2002.

  23. TACE对受体移植术后预后的影响 • Graziadei等及Venook等两个前瞻性研究表明在符合Milan标准的受体进行移植前TACE治疗5年生存率达90％ • 法国一个多中心对照研究表明在相同等待时间下，TACE组 • 与无TACE组的5年累积生存率及肿瘤复发率无统计学差异 • 目前研究结果只支持TACE在肿瘤分期较早的病人中选择 • 性应用有改善移植术后生存率的作用 Graziadei IW. Chemoembolization followed by liver transplantation for hepatocellular carcinoma impedes tumor progression while on the waiting list and leads to excellent outcome. Liver Transpl 2003.等

  24. TACE降期治疗的效果 • TACE能在1/3到1/2受体中达到降期治疗目的 • 与早期HCC患者比较，TACE降期治疗后患者的dropout • 率和移植后复发率高，预后差 • 目前研究结果不支持用TACE降期治疗扩大HCC肝移植的 • 手术指征 Roayaie S. Long-term results with multimodal adjuvant therapy and liver transplantation for the treatment of hepatocellular carcinomas larger than 5 centimeters. Ann Surg 2002.等

  25. RFA与PEI • Lencioni等RCT研究显示RFA和PEI治疗早期HCC的1年和2 • 年生存率分别为100％，98％和96%，88% • 与肝切除比较，RFA治疗的5年生存率无差异，但肿瘤局部 • 复发率较前者高 • 等待时间≤6个月时，移植前RFA与PEI并不改善受体移植 • 后预后 Lencioni R. Percutaneous methods for ablation of hepatic neoplasms. In: Surgery of the Liver, Biliary Tract, and Pancreas. Ed, Blumgart LH. Philadelphia: Saunders Elsevier 2007.等

  26. 肝切除 • 作为HCC患者的首选治疗，当肿瘤复发或肝功能衰竭 • 时行补救性肝移植术 • 作为HCC患者的初步治疗，根据切除病理结果评估患 • 者移植术后的预后，优化肝移植受体的选择 • 作为HCC患者肝移植的过渡治疗

  27. 肝切除后补救性肝移植 • 在Child A级小肝癌病人中肝切除术后5年生存率超过50％，并有良好的生存质量，当HCC复发或肝功能衰竭时补救性肝移植术后预后与初始肝移植术后预后无异 • 香港组报道符合Milan标准、肝功能Child A级患者复发后仍有80％机会获得补救性肝移植机会 • 西方国家则报道只有40％的补救性肝移植机会 Poon RT. long-term survival and pattern of recurrence after resection of small hepatocellular carcinoma in patients with preserved liver function: implications for a strategy of salvage transplantation. Ann Surg 2002.

  28. 肝移植术前治疗小结 • 符合Milan标准的患者，如果估计等待时间≤6m， • 术前治疗并不影响移植预后 • 如果估计等待时间≤6m，受体dropout率及移植后复发率将增加，但尚未证实移植前治疗移植预后的确切影响

  29. 肝癌（HCC）肝移植进展

  30. HCC肝移植后复发的预防与治疗 • 西罗莫司为主的免疫抑制方案 • 手术治疗 • 肝内复发的局部治疗 • 全身化疗

  31. 西罗莫司为主的免疫抑制方案 • Mohammed E等首次报道了一例HCC肝移植术后双肺转移改用 • Sirolimus+MMF免疫抑制方案， 4个月后双肺病灶完全吸收，随 访19个月PET-CT证实无转移、复发，其后多个个案报道类似病例 • Michael A.等回归分析显示Sirolimus＋CINs组较CINs组的无瘤生存 • 率高 • Toso C.等前瞻性分析一组以Sirolimus为主的免疫移抑制方案的HCC • 受体预后，发现符合与不符合Milan标准患者的短期无瘤生存率无差异 • 目前尚无RCT证实Sirolimus有预防或治疗HCC移植后复发的作用 Mohammed Elsharkawi.Complete Remission of Postransplant Lung Metastases from Hepatocellular Carcinoma under Therapy with Sirolimus and Mycophenolate Mofetil. Transplantation 2004.等

  32. 手术治疗 • Schlitt HJ等及Regalia E等都在各自的研究中得出HCC肝移植术后肝 • 内复发外科治疗组比非外科治疗组有更好的预后，但样本量少，非随 机 • 肝移植作为更积极的外科治疗手段，在国外由于供肝紧张一般不作为 • HCC再次肝移植的指征，除非为确证的新发的HCC • Michael J.等回顾分析5例肝移植术后肺转移行肺叶切除的受体资料，4例存活，1例死于肝功能衰竭，存活病人肺叶切除后平均生存时间27月 • 国内肝移植后HCC复发病例众多，但鲜见相关报道 Regalia E. Pattern and Management of Recurrent Hepatocellular Carcinoma After Liver Transplantation. J Hepatobiliary Pancreat 1998.等

  33. 肝内复发的局部治疗 • 局部治疗（包括TACE、RFA和PEI等）广泛应用于不可切除的原发HCC • 移植肝缺乏侧支血管供血，TACE有一定的危险性，尽管有研究表明可 • 以在肝内复发的病人中应用，但是否能延长寿命仍存在争议 • RFA和PEI疗效均依赖于肿瘤和肿瘤周围组织（周围硬化的肝组织包绕 • 软的、有包膜的肿瘤），而肝移植术后复发的肿瘤多为无包膜并多无肝硬化的基础，因而这两种治疗方案用于HCC肝移植术后复发的治疗疗效 • 不确定 • 未见RCT证实局部治疗在移植后肝内复发的作用 Myron Schwartz. How Should Patients with Hepatocellular Carcinoma Recurrence after Liver Transplantation be Treated? Forum on Liver Transplantation 2005.

  34. 全身化疗 • 目前暂无研究表明全身化疗延长晚期或转移的HCC患者的寿命 • 最近一项RCT研究表明单用doxorubicin无论是在肝移植术前、术中还是 • 术后应用均不能防止肿瘤的复发 • 更强的化疗方案PIAF(cisplatin,interferon α-2b,doxorubicin和fluorouracil)能增强疗效，但以增加对肝功能的损害为条件 • 随机、双盲、对照临床试验显示Sorafenib能延长晚期HCC患者的生存期， • 但是否具有改善HCC患者移植预后的作用有待RCT研究结果证实 Herwig Pokorny. Does Additional Doxorubicin Chemotherapy Improve Outcome in Patients With Hepatocellular Carcinoma Treated by Liver Transplantation? American Journal of Transplantation 2005.等

  35. 谢谢

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