מבוא לגנטיקה קלינית (1 שעה)

1. מבוא לגנטיקה קלינית (1 שעה) מטרות הקורס מושגי יסוד בגנטיקה-גן ואלל,פנוטיפ הגנטיקה הקלינית מושגי יסוד בגנטיקה קלינית-מוטציה, פליאוטרופיות,וריאציה ענת אלפיה- גנטיקה 1

2. מטרות הקורס ונושאים • -מבוא לגנטיקה קלינית ושימושיה . • - ציטוגנטיקה – תורת הכרומוזומים. • - חלוקת הכרומוזומים ומחזור התא. • - מחלות הקשורות בשינויים מספריים ומבניים של הכרומוזומים. • - מחלות גנטיות בעלות אופן הורשה רצסיבי ודומיננטי. • - עקרונות התורשה של מחלות שמנדל לא ידע על קיומן. • - ייעוץ גנטי. • - אבחון טרום לידתי ומניעת מומים. • - אונקוגנטיקה – השילוב בין גנטיקה וסרטן. • - שילוב של ציטוגנטיקה וגנטיקה מולקולרית באבחונים טרום לידתיים ואבחונים קליניים. • - בדיקות חדישות לאבחון תאי עובר טרם השרשתו ברחם. ענת אלפיה- גנטיקה 1

3. מפרט תכנים • מבוא לגנטיקה קלינית • ציטוגנטיקה – תורת הכרומוזומים • חלוקת הכרומוזומים ומחזור התא:מיטוזה ומיוזה (יצירת תאי בת ותאי מין) • מחלות הקשורות בשינויים מספריים ומבניים של הכרומוזומים- חסרים, עודפים, הכפלות, טרנסלוקציות, ואינברסיות. אאופלאידיה ואנאופלואידיה, תסמונות מספריות ומבניות. ענת אלפיה- גנטיקה 1

4. מפרט תכנים • עקרונות התורשה המנדלית- אופן הורשה רצסיבי ודומיננטי של מחלות.דומינניות חלקית ודומיננטיות הדדית. עצי משפחה. • תורשה מיטוכונדריאלית ותורשה רב גורמית (מולטיפקטוריאלית). • ייעוץ גנטי ואבחון טרום לידתי למניעת מומים • אונקוגנטיקה – הגנטיקה של מחלות סרטניות. • דילמות מוסריות ואתיות של הגנטיקה הקלינית– פרויקט מיפוי הגנום האנושי והשלכותיו על הרפואה ענת אלפיה- גנטיקה 1

5. ספרות מומלצת • שוחט, מ. (2003). הכל גנטיקה: המדריך הרפואי להצלחה בהיריון וגנטיקה בכלל. מהדורה ראשונה, תל אביב, הוצאת דיונון. • אדם, א. סורוז'ון מ., ברלס, ע. ומילר, י. (1990). ממנדליזם להנדסה גנטית ,יחידות 5 - 10. גורן, נ. מרקוזה, ה.ע. (עורכות) תל אביב: האוניברסיטה הפתוחה. • סטאר, ס. וטגארט, ר. (2001). ביולוגיה האחידות והמגוון של החיים כרך א (מהדורה שמינית). רמת אביב: האוניברסיטה הפתוחה. • Jorde,L.B,Carey,J.C,Bamshad,M.J (2010) Medical Genetics,4th edition, Mosby ,Inc.ELSEVIER. Philadelphia, USA. • Nussbaum, R.L., McInnes, R.R. & Willard, H.F. (2007) Thompson & Thompson Genetics in Medicine, 7th edition, W.B.Saunders, Philadelphia, USA • Turnpenny, P.D. & Ellard, S. (2007) Emery's Elements of Medical Genetics, 13th edition, Churchill Livingstone, Edinburgh, UK ענת אלפיה- גנטיקה 1

6. מדע הגנטיקה- מדע הגנים • ענף של מדעי החיים העוסק בגנים (Genes), בתורשה ובשוני בין אורגניזמים. • מנסה להסביר מהם הגנים וכיצד הם פועלים: חקירת תפקודו של הגן . ענת אלפיה- גנטיקה 1

7. מדע הגנטיקה- הגנים • באמצעותם רוכשים היצורים החיים תכונות מאבותיהם: ילדים דומים להוריהם. • גנטיקאים מנסים לזהותאת המאפיינים המורשים, ולהסביר כיצד הם מועברים מדור לדור ענת אלפיה- גנטיקה 1

8. מדע הגנטיקה-התכונה • תכונה- מאפיין של האורגניזם . מאפיינים תכונתיים-פנוטיפים • חיצוניים : צבע עיניים , גובה , משקל . • פנימיים : התנהגות , עמידות למחלות. • חלק מהתכונות מורשות וחלקן האחר מושפע מאינטראקציות עם הסביבה – (הסיכוילמוות מסרטן או מחלת לב תלוי גם בהיסטוריה המשפחתית וגם בסיגנון החיים). ענת אלפיה- גנטיקה 1

9. החומר התורשתי-מידע גנטי • האינפורמציה הגנטית נישאת על ידי מולקולת ה-DNA המשוכפלת ומועברת דרך הדורות. • הוראות ההפעלה של היצור נמצאות בקטעי DNA -גנים. • ה-DNA -אוסף של יחידות , שרצפן מבטא הוראות בקוד גנטי( בדומה לסדר של אותיות המבטאות מילים). • היצור "קורא" את הרצף ומפענח את הקודים. ענת אלפיה- גנטיקה 1

10. הגן והאלל ( (Allele • אללים-צורות שונות של גן מסויים. • האללים לצבע שיער אלל מסויים נותן ביטוי של פיגמנטציה רבה וצבע שיער שחור. אלל אחר –היעדר פיגמנטציה וצבע שיער לבן. ענת אלפיה- גנטיקה 1

11. תחומי המחקר הגנטי • ביולוגיה מולקולרית– ביוכימיה וגנטיקה . חקר היסודות המולקולריים של תהליכי השכפול, שעתוק ותרגום של החומר התורשתי. • גנומיקה- תיעוד גנומים שלמים (גנום האדם, גנום העכבר, גנום האורז ועוד). תחום העוסק בניסיון לאתר תבניות של גנום החוזרות על עצמן בכל הפרטים של מין מסוים , והמאפיינותאת המין. • גנטיקה מולקולרית- חיתוך דנא, הגברת דנא – שיטות של ההנדסה הגנטית. ענת אלפיה- גנטיקה 1

12. תחומי המחקר הגנטי • גנטיקה של תכונות מורכבות - תחום המשלב גנטיקה וסטטיסטיקה בנסיון לאתר גורמי מחלה גנטיים, אשר תורמים לאפקט המחלה . רוב התכונות הגנטיות הן תכונות מורכבות, (=כמותיות), הנקבעות על ידי מספר גנים יחד ומראות דפוס הורשה מורכב. • ציטוגנטיקה-מגשר בין הגנטיקה והביולוגיה התאית (ציטולוגיה). ענת אלפיה- גנטיקה 1

13. הגנטיקה ומקומה ברפואה לכל מחלה באדם, כולל מחלות זיהומיות - 1. רקע תורשתי המשפיע על עוצמת המחלה וביטויה. 2. השפעה סביבתית. • חשיבותה של הגנטיקה ברפואת האדם- מתחילת המאה ה-20 :בשנת 1902 תוארה המחלה הראשונה. • הבנת הקשר בין הגנים, החלבונים והמחלות. • פריצת הדרך ב-1953- ווטסון וקריק מתארים את הדנ"א כחומר התורשתי:התפתחו שיטות לצפייה בכרומוזומים ואחר כך גם שיטות מולקולריות (בשנות ה-70). ענת אלפיה- גנטיקה 1

14. הגנטיקה של האדם והגנטיקה הרפואית • לכל המחלות יש בסיס \ מרכיב גנטי. • הגנטיקהשל האדם- מדע העוסק בשונות שבין האנשים, בתכונות של הפרט ובהבדלים בין אוכלוסיות. • הגנטיקה הרפואית-מיישמת את הידע שנאגר כדי לטפל במחלות השונות ולמנען. • מחלות רבות של הגיל המבוגר הן בעלות מרכיב תורשתי- סכרת, יתר לחץ דם ,מחלות לב וסרטן. ענת אלפיה- גנטיקה 1

15. מטרות הגנטיקה הרפואית • זיהוי הבסיס המולקולרי של מחלות גנטיותקשות כדי לאפשר לזוגות בהריון לבצע אבחון טרום-לידתי של מומים קשים או של מחלות גנטיות שלא ניתן לרפא. • זיהוי הרכיבים הגנטייםהחושפים אותנו למחלות קשות כגון סרטן, מחלות לב , סוכרת. • זיהוי האנשיםהנושאיםמידע גנטישעלול להיות הגורם למחלה, ונתינת טיפול מונע. ענת אלפיה- גנטיקה 1

16. תחומי הגנטיקה הקלינית-אבחון וטיפול • ציטוגנטיקה קלינית- מדע הכרומוזומים והחריגות הכרומוזומליות- מבניות ומספריות. בעבר נשענה על מיקרוסקופיה. היום-שיטות חדישות. • גנטיקה קלינית מולקולרית-ביוכימית- דיאגנוזה וטיפול בפגמים מטבוליים כתוצאה מחסרים אנזימטיים ( גלקטוזמיה, מחלות אגירת גליקוגן, פנילקטונוריהָ). ענת אלפיה- גנטיקה 1

17. תחומי הגנטיקה הקלינית -אבחון וטיפול • ייעוץ גנטי- היועץ הגנטי מספק מידע על מצבים גנטיים,בדיקות גנטיות,והסיכונים לבני המשפחה האחרים. • גנטיקה מולקולרית- איתור מוטציות ב-DNA בתסמונות חד גניות (achondroplasia, CF, ניוון שרירים ע"ש Duchenne , סרטן השד BRCA1/2 מחלת הנטינגטון ) • גנטיקה מיטוכונדריאלית-דיאגנוזה וטיפול בתסמונות מיטוכונדריאליות, שתוצאותיהן- חסר בייצור אנרגיה. ענת אלפיה- גנטיקה 1

18. מחלות ענת אלפיה- גנטיקה 1

19. עקרונות הגנטיקה - תהליך ייצור החלבונים בתא לפי תבנית ה-DNA ענת אלפיה- גנטיקה 1

20. תסמונות מטבוליות • חסרים אנזימטיים פוגעים במסלולים מטבוליים.הסכימה מתארת מסלול מטבולי ליצירת החומר D. המסלול מזורז על ידי שלושה אנזימים: XYZ. XYZ • A ---> B ---> C ---> D • אם האנזים Z חסר- לא יווצר חומר D וחומר C יצטבר ( גם B ו-A). • הפתוגניזה- תוצאה של היעדר D או של רעילות C ,B ו-A. ענת אלפיה- גנטיקה 1

21. טיפול בתסמונות מטבוליות תזונתי:אספקה של D והגבלת הצריכה של A ( גלקטוזמיה, PKU) החדרת האנזים Z ענת אלפיה- גנטיקה 1

22. גנטיקה רפואית-קלינית-סיכום • תחום התמחות רפואי , העוסק בדיאגנוזה וטיפול בתסמונות גנטיות. • יישום הגנטיקה לטיפול רפואי. • חקר של תסמונות גנטיות שייך הן לגנטיקה של האדם והן לגנטיקה רפואית-קלינית. • הדיאגנוזה, הטיפול והייעוץ הגנטי שייכים לגנטיקה הרפואית. ענת אלפיה- גנטיקה 1

23. המשמעות הקלינית של זיהוי הגן הגורם למחלה • רוב הגנים זוהו תוך לימוד מחלות. • זיהוי הגן- אמצעי איבחון מדוייק ורגיש של המחלה, החולה וחולים אחרים, וכן אמצעי מניעה (אבחון גנטי קדם לידתי). • כשהגן ותיפקוד החלבון ידועים- ניתן לחשב ריפוי וטיפול נכונים יותר. ענת אלפיה- גנטיקה 1

24. פליאוטרופיות-מחלות המתבטאות במספר רקמות /סוגי תאים באופן שונה פליאו" - הרבה, "טרפין" - השפעה • גן בודד המשפיע על מספר תכונות של האורגניזם במקביל ,והפגיעה בגן יחיד זה גורמת לשינויים פנוטיפיים רבים . • פנוטיפ- ביטוי חיצוני של השינוי הגנטי. • הפליאוטרופיה היא תוצאה של מגוון שימושים שונים שהאורגניזם עושה בתוצר של אותו גן בודד. ענת אלפיה- גנטיקה 1

25. פליאוטרופיה בפנילקטונוריה (PKU) דוגמא- PKU – מחלה מטבולית של חסר אנזימטי הגורם להצטברות פניל אלנין ומטבוליטים שלו בנוזלי הגוף. מבחינה קלינית-קשת רחבה של תסמינים: אובדן שיער חוסר פיגמנטציה של העור פיגור שכלי ענת אלפיה- גנטיקה 1

26. פליאוטרופיה בסיסטיק פיברוזיס CF דוגמא- CF -מחלה חמורה, הגורמת לפגיעה רב מערכתית- בריאות בלבלב במע' העיכול בגונדות-הזכרים בדרך כלל עקרים הפגם הגנטי - בגן המקודד למשאבה CFTR ,משאבת כלוריד המוציאה יוני כלוריד מחוץ לתא (חלבון גדול – 1500 AA) ענת אלפיה- גנטיקה 1

27. מוטציות • אירועים מקריים המשנים את רצף הבסיסים של הגן (וגורמים לשינוי ב-DNA ). • התוצאה- מתהווים מספר רצפים של הגן. • מוטציות יוצרות אלל/ים חדש/ים. • הן המקור לוריאציה ,לשונות הגנטית. • חלק מהוריאציות גורמות גם לשינויים פנוטיפים. • מבחינה מולקולרית -השינוי ברצף של הגן גורם לשינוי ברצף החומצות האמיניות בחלבונים ,וברוב המקרים חל שינוי בתפקוד החלבון (האנזים). ענת אלפיה- גנטיקה 1

28. מוטציות • אירועים מקריים המשנים את רצף הבסיסים של הגן (וגורמים לשינוי ב-DNA ). • התוצאה- מתהווים מספר רצפים של הגן. • מוטציות יוצרות אלל/ים חדש/ים. • הן המקור לוריאציה ( variation),לשונות הגנטית. • חלק מהוריאציות גורמות גם לשינויים פנוטיפים. • מבחינה מולקולרית -השינוי ברצף של הגן גורם לשינוי ברצף החומצות האמיניות בחלבונים ,וברוב המקרים חל שינוי בתפקוד החלבון (האנזים). ענת אלפיה- גנטיקה 1

29. וריאציה גנטית - variation וריאציה גנטית בבני אדם באה לידי ביטוי בתכונות ובמצבי מחלה–דוגמאות: גובה לחץ דם צבע עור סכרת מחלות לב CF ענת אלפיה- גנטיקה 1

30. פולימורפיזם-שונות באוכלוסיה הנורמלית • שינוי גנטי שאינו גורם למחלה, ואינו גורם לשוני משמעותי בתיפקוד הגן. • הפולימורפיזם משמש למעקב וזיהוי אופן ההורשה של גנים. • הפולימורפיזם משמש לזיהוי המקור ממנו ירש הילד את שני עותקי הגן( האללים) אותו הוא נושא – (הסבירות שזוג הורים יהיה בעל רצף גנטי זהה בגן מסויים היא קטנה ביותר:לרוב יש שוני אחד או יותר) ענת אלפיה- גנטיקה 1

31. סוגי הוריאציות הגנטיות הנבדקות במחקר הגנטי • SNP ((single nucleotidepolymorphisms מוטציה בנוקלאוטיד בודד. אינן גורמות להיעדר תיפקוד- אלא לשוני ברמת התפקוד-הבדלים קטנים בפעילות האנזימטית. השוני הנוקלאוטידי בין בני האדם הוא 0.1% : בסיס אחד שונה על כל 1,000 זוגות בסיסים. • Non-SNP variation-חסרים, היפוכים, דופליקציות . שינויים גנטיים גדולים ( יילמדו בהמשך) ענת אלפיה- גנטיקה 1