第 6 章细菌的感染与免疫

第6章细菌的感染与免疫

学习内容 • 1、人体正常菌群与条件致病菌 • 2、细菌的致病机制 • 3、宿主的抗菌免疫 • 4、感染的发生与发展

学习要求 • 1）掌握条件致病菌形成的特定条件、细菌的致病机制、宿主的免疫防御机制。 • 2）熟悉 • （1）感染、致病菌、非致病菌、正常菌群、微生态学、条件致病菌、毒力、半数致死量、半数感染量、毒血症、菌血症、败血症、脓毒血症、内毒素血症、带菌者和带菌状态的含义。 • （2）正常菌群的生理学意义； • （3）细菌感染的来源； • （4）传播方式与途径； • （5）感染的类型。 • 3）熟悉抗感染免疫的机制，掌握抗菌免疫的二种类型。 • 4）了解其它内容。

概述 何谓感染？细菌等病原微生物突破机体的天然防御机制侵入机体，在一定部位生长繁殖、释放毒性物质,引起不同程度病理损害的过程。

概述 可引起感染的细菌有哪些? 致病菌能使宿主致病的细菌为致病菌或病原菌。正常菌群在正常情况下不致病; 但在某些特殊条件下可以致病。条件致病菌非致病菌不能使宿主致病的细菌为非致病菌。

如何评价细菌的致病能力呢? • 细菌的致病性：细菌引起宿主疾病的能力称为致病性或病原性。（质） • 细菌的毒力：致病菌致病性的强弱程度。（量）毒力的测定方法：半数感染量或半数致死量。在规定时间内，通过指定的感染途径，能使一定体重或年龄的某种动物半数死亡或感染需要的最小细菌数或毒素量

第一节人体正常菌群与条件致病菌 一、正常菌群（一）概念：在正常情况下，人体体表以及与外界相通的腔道中，存在着不同种类和数量的微生物，这些微生物通常对人体无害，为人体的正常微生物群，通称为正常菌群。

（二）正常菌群的分布与组成 1.分布 • 数量：有学者统计，一个健康成人约由1013个细胞构成，正常微生物群约由1014个细胞组成。 • 重量：人体携带的微生物总重量约为1271g，其中肠道占1000g，肺20g,，皮肤200g，口腔20g，阴道20g，鼻10g，眼1g 。厌氧菌占总数的95%，约为需氧菌和兼性厌氧菌的1000倍。 • 种类：在人体寄居的微生物种类超过400种。 2.组成常居菌群：优势菌群微生态系统 (microecosystem) 过路菌群：一般菌群微生态学

（三）正常菌群的生理作用 空间竞争、营养竞争、代谢产物抑制; 1.生物拮抗：促进机体免疫器官的发育；刺激免疫应答产生SIgA对具有交叉抗原的致病菌有抑制和杀灭作用; 2.免疫作用： 3.营养作用：氮的利用、糖的代谢、维生素的作用; 双歧杆菌能抑制肠道过多的G-杆菌，减少内毒素释放；产生酸性物质，增加肠蠕动，有利于排毒； 4.排毒作用： 5.抗衰老作用：产生过氧化物歧化酶（SOD），清除自由基，保护组织细胞免受损伤。 6.抗肿瘤作用：产生转化致癌物质的酶；激活巨噬细胞等发挥抗肿瘤作用。

二、条件致病（机会性感染） (一)概念: 由正常菌群在机体免疫功能低下、定位转移或菌群失调等特定条件下引起的感染称为机会性感染，也称条件致病。 (二)致病条件: 1、宿主免疫功能低下； 2、菌群失调； 3、定位转移；

（三）条件致病菌的变迁 • ①条件致病菌的变化谱：机会性致病的种类因感染的年代、地域及抗生素使用情况不同而有所变化。在20世纪50-60年代，全球范围内机会性感染的细菌以革兰阳性菌为主，如美国主要是金黄色葡萄球菌。70-80年代以后，又均以革兰阴性菌为主。 • ②条件致病菌的种类：主要是细菌，其中常见的革兰阴性菌有大肠埃希菌、克雷伯菌、假单胞菌及无芽胞厌氧菌；革兰阳性菌有葡萄球菌；真菌中以白假丝酵母菌为最常见，其次是新生隐球菌。

（四）菌群失调及菌群失调症 • （1）概念：人体、菌群、外环境在正常情况下处于相对动态平衡之中，如果受到某种因素的影响，变化超出了正常范围，正常菌群中各种细菌的数量和比例发生大幅度的改变，生态系统中出现了不平衡状态，称菌群失调。 • 严重的菌群失调使机体表现出一系列临床症状者，称为菌群失调症或菌群交替症。菌群失调是经常发生的，但菌群失调症却是少见的。 • （2）引起的原因：可见于长期使用广谱抗生素治疗的某些病人。如金黄色葡萄球菌、白色念珠菌等引起的伪膜性肠炎。

不适当使用抗生素，过路菌群取代常居菌群大量生长繁殖而致病不适当使用抗生素，过路菌群取代常居菌群大量生长繁殖而致病

细菌的致病机制 第二节细菌的致病机制

一、细菌的毒力 细菌毒力的概念：致病菌致病性的强弱程度。致病菌侵入机体后引起疾病，通常需要： ①粘附并定植于某种细胞、组织； ②适应宿主特定环境进行增殖，并向其他部位侵袭或扩散； ③抵抗或逃避宿主的免疫防御机制； ④释放毒素或诱发超敏反应，引起机体组织器官损伤。毒力的物质基础：侵袭力和毒素

（一）侵袭力 1.概念致病菌能突破宿主皮肤、粘膜生理屏障，进入机体并在体内定植、繁殖和扩散的能力 2.侵袭力的物质基础（1）粘附素: 菌毛粘附素和非菌毛粘附素（2）抗吞噬结构：荚膜、微荚膜等。（3）侵袭性物质：侵袭素和侵袭性酶类

3.侵袭的过程:分三步走 • （1）粘附与定植：是感染的第一步。 • （2）繁殖与扩散：病原菌在机体一定部位生长繁殖、蔓延扩散的能力。 • （3）抵抗宿主的防御机能:抗吞噬、抗调理等。

第一步：粘附与定植 （2）介导粘附的物质：粘附素为菌体表面的蛋白质或多糖。与宿主上皮细胞表面受体糖蛋白或糖脂相互作用具有高度特异性，决定了感染组织特异性。 • G-菌：菌毛粘附素。如大肠埃希菌Ⅰ型菌毛与小肠粘膜上皮细胞的受体D-甘乳糖结合，完成粘附。 • G+菌：非菌毛粘附素。是细菌细胞表面的蛋白质或其它物质，如凝固酶阴性的葡萄球菌脂磷壁酸、口腔中变异链球菌利用蔗糖合成不溶于水的葡聚糖等。（1）粘附概念：是指病原菌附着于宿主呼吸道、消化道和泌尿生殖道粘膜细胞的功能，通过粘附以免被气管上皮细胞的纤毛摆动、肠蠕动、尿液及分泌液冲刷清洗等作用排除，然后才能在局部定植、繁殖、造成感染。

细菌黏附素

第一步：粘附与定植 为一个细菌克隆，通过菌细胞表面粘附性物质粘连形成（3）粘附现象：单个散在粘附以微菌落为基本结构单位的有序性社区结构，可为不同种属细菌共同形成微菌落生物膜

细菌生物膜相关感染 • 近年来，随着新型生物材料的应用日益增多，生物材料相关感染发生逐年上升。根据流行病学调查,导尿管相关泌尿系统感染发生率为92%～93%，约占院内感染的40%；心脏外科生物材料植入术合并感染发生率为33.13%；99%的机械通气患者气管插管处有细菌定植并反复发生感染；大静脉导管、伤口引流管、人关节置入等相关感染的发生率也很高。Rontery 总结了生物医学材料与生物膜相关感染的细菌，主要包括革兰阳性的肠球菌、葡萄球菌、链球菌和革兰阴性的大肠埃希氏菌、肺炎克雷伯氏菌、变形菌和铜绿假单胞菌等。大量研究证实，人类许多慢性和难治性感染如慢性呼吸道感染、慢性泌尿系统感染、骨髓炎、心内膜炎、中耳炎、前列腺炎、牙周炎以及某些肾结石的形成等大都与细菌生物膜有关。据美国CDC专家估计，65%以上的人类细菌感染与生物膜有关。

第二步：繁殖与扩散 • 细菌粘附细胞表面后,有的仅在表面生长、繁殖而致病，如霍乱弧菌； • 有的粘附后侵入细胞生长、繁殖且产生毒素造成浅表组织损伤而致病，如痢疾志贺菌； • 有的通过产生侵袭性酶类使细胞向深部甚至全身扩散而致病，如A群溶血性链球菌产生的透明质酸酶、链激酶、链道酶等帮助细菌扩散至邻近组织； • 有的细菌被吞噬细胞吞噬后可抵抗吞噬，随吞噬细胞转移至淋巴结和血液中，扩散至全身。如结核分枝杆菌。

侵袭性酶类：如A群链球菌产生的透明质酸酶、链激酶和链道酶有利于细菌在组织中的扩散。侵袭性酶类：如A群链球菌产生的透明质酸酶、链激酶和链道酶有利于细菌在组织中的扩散。

第三步:抵抗宿主的防御机能 • 抗吞噬和消化作用:荚膜、微荚膜等抗吞噬以及抗抗体与补体的作用；有些细菌产生一些毒素抑制吞噬细胞的趋化并毒害吞噬细胞。 • 产生水解sIgA的酶：变形杆菌、淋病奈瑟菌可以产生IgA酶，水解IgA，降低局部防御功能。 • 抗原变异：可协助某些致病菌逃避宿主特异性免疫。如淋病奈瑟菌的菌毛和外膜蛋白PⅡ不断改变其抗原性，从而使宿主的特异性抗体失效。

（二）毒素 致病菌损害宿主细胞的方式主要有二种: ①直接损害:由细菌毒素和侵袭性酶类引起; ②间接损害:由超敏反应或宿主细胞释放的细胞因子介导的。其中细菌的毒素根据其来源、性质和作用机制等不同，分为以下二种：外毒素：多数为革兰阳性菌产生的毒性物质，常由细菌合成后分泌至细胞外。内毒素：革兰阴性菌细胞壁中的脂多糖组分。

抗原性强，刺激机体产生抗毒素，可经甲醛脱毒成为类毒素抗原性强，刺激机体产生抗毒素，可经甲醛脱毒成为类毒素 1. 外毒素主要是革兰阳性菌和部分革兰阴性菌 • 主要特点: 产生细菌化学本质毒性作用抗原性编码基因蛋白质，理化稳定差，多数由A、B两个亚单位组成细菌染色体基因；质粒基因；前噬菌体基因毒性作用强，有选择毒害作用神经毒素细胞毒素肠毒素溶细胞毒素外毒素的种类及生物学作用:

破伤风痉挛毒素

霍乱肠毒素

三大类外毒素的作用机制

外毒素分子结构的主要形式：A-B模式 A：活性亚单位，决定毒素的致病作用 B：结合亚单位，介导外毒素与靶细胞结合。可提纯制疫苗霍乱肠毒素破伤风痉挛毒素肉毒毒素

是革兰阴性菌细胞壁中的结构组分 抗原性弱，不能脱毒成为类毒素 2. 内毒素 • 主要特点: 产生细菌化学本质毒性作用抗原性脂多糖，对理化因素稳定毒性作用弱，无选择毒害作用发热反应白细胞反应内毒素血症与内毒素休克弥漫性血管内凝血主要的毒性作用:

内毒素作为外源性致热原（即热原质）作用于巨噬细胞等，使之释放内源性致热原，作用于体温调节中枢，引起发热。 内毒素毒性作用当LPS注入血循环后，血液白细胞数量骤减，1-2h后，LPS诱生中性粒细胞释放因子刺激骨髓释放中性粒细胞进入血流，使其数量明显增加。 • 发热反应 • 白细胞反应 • 内毒素血症与内毒素休克 • 弥漫性血管内凝血(DIC) DIC是指微血栓广泛沉积于小血管中。发生机制是大量内毒素作用引起低血压，血流缓慢，血细胞积集在毛细血管，导致血管阻塞，血液灌注不足，组织缺氧，酸中毒，血管麻痹性扩张，激活凝血系统，血液凝固。凝血因子大量消耗，引起广泛性出血、缺血、坏死。内毒素激活了血管活性物质（5-羟色胺、激肽释放酶与激肽）的释放。末梢血管扩张，通透性增高，静脉回流减少，心脏输出量减低，导致低血压并可发生休克。因重要器官（肾、心、肝、肺与脑）供血不足而缺氧，有机酸积聚而导致代谢性酸中毒。

内毒素与外毒素的比较

二、细菌入侵的数量 与细菌的毒力成反比例毒力越强，引起感染所需的菌量越小毒力越弱，引起感染所需的菌量越大三、细菌入侵的门户各种致病菌有其特定的侵入门户与致病菌需要特定的生长繁殖微环境有关

第三节宿主的抗菌免疫机制 • 天然免疫（非特异性免疫/固有免疫） • 特点：先天遗传、人人都有、作用的非特异性 • 组成：屏障结构、吞噬细胞、正常体液和组织的免疫成分 • 获得性免疫（特异性免疫/适应性免疫） • 特点：后天获得、人人不同、作用的特异性 • 组成：体液免疫、细胞免疫

宿主的免疫防御机制 一、天然免疫（固有免疫）皮肤与粘膜屏障结构血脑屏障胎盘屏障小吞噬细胞大吞噬细胞吞噬细胞补体体液因素乙型溶素溶菌酶

二、获得性免疫（适应性免疫） （二）细胞免疫 • 体液免疫应答是指由特异性抗体介导的免疫应答；主要由B细胞介导，CD4+Th2起辅助作用。针对胞外菌和细菌的外毒素等。（一）体液免疫 • 细胞免疫应答是指由T细胞介导的免疫应答；主要由CD4+Th1和CD8+Tc效应细胞（CTL）起作用。在抵御胞内菌感染中起主要作用。

（一）抗胞外菌和外毒素感染的免疫 1. 胞外菌：指寄居在宿主细胞外的血液、淋巴液和组织液中的细菌。人类的大多数病原菌属胞外菌。 2. 致病特点：主要引起局部化脓性炎症，有许多胞外菌能产生外毒素、内毒素和侵袭性胞外酶等引起病变。 3. 抗菌免疫的主要目的：是杀灭细菌、中和毒素。

4. 抗胞外菌和外毒素的免疫机制 • （1）吞噬细胞的吞噬作用：中性粒细胞起主要作用。 • （2）抗体和补体的作用：抗胞外菌的感染主要依靠体液免疫系统特异性抗体的作用，抗体与补体协同，作用会加强。 • ①阻止细菌粘附（sIgA：粘附素） • ②调理吞噬作用（IgG：IgGFc-R） • ③激活补体溶菌（Ag-Ab复合物激活补体的经典途经） • ④中和细菌外毒素（抗毒素中和外毒素） • （3）细胞免疫的作用：主要是CD4+Th2细胞。①辅助B细胞产生抗体；②分泌多种细胞因子。

（二）抗胞内菌感染的免疫 • 1. 寄生细胞内的细菌称为胞内菌。分： • 兼性胞内菌：在胞外适宜条件下也可生存，如结核分枝杆菌、伤寒沙门菌等； • 专性胞内菌：只能在细胞内生存，如立克次体和衣原体。 • 2. 胞内菌特点：主要为胞内寄生，毒性低，常导致慢性感染。病变主要是病理性免疫损伤引起，常有肉芽肿形成并多伴有迟发性超敏反应。 • 3. 抗菌免疫的主要目的：是杀灭细胞内细菌，因而特异性细胞免疫是主要的防御机制。

4. 抗胞内菌感染的免疫机制 （1）吞噬细胞：胞内菌主要被单核吞噬细胞吞噬。（2）细胞免疫：因特异性抗体不能进入细胞内，抗胞内菌的感染主要是以T细胞为主的细胞免疫。CD4+Th1细胞和CTL。

天然免疫粘膜免疫 吞噬细胞补体溶解吞噬细胞补体溶解体液免疫抗毒素中和作用细胞免疫致病菌感染过程和宿主免疫防御机制病原菌粘附至皮肤粘膜上皮细胞局部定植与繁殖细胞内生长，引起慢性感染侵入上皮细胞等靶细胞产生毒素

第四节感染的发生、发展与结局 细菌性感染的类型取决于细菌毒力的强弱、数量多少、机体免疫强弱、环境因素的影响细菌的致病力隐性感染潜伏感染环境因素显性感染机体的抵抗力

一、传染源 根据病原体的来源不同分为：外源性感染病人、带菌者、病畜与带菌动物内源性感染体内正常菌群转化为条件致病菌

二、传播方式与途径 • 1.呼吸道感染：肺结核；百日咳；军团病 • 2.消化道感染：菌痢；伤寒；霍乱 • 3.皮肤粘膜感染：破伤风；气性坏疽 • 4.血源性途径：乙肝；HIV • 5.性接触途径（STD）：淋病；梅毒 • 6.人畜共患病的传播：布鲁菌病；鼠疫； • 7.节肢动物叮咬感染：立克次体病；嗜吞噬细胞无形体病

三、感染的类型 • 隐性感染：当宿主的抗感染免疫力较强，或侵入的病菌数量不多、毒力较弱，感染后对机体损害较轻，不出现或出现不明显的临床症状，又称亚临床感染。特点：机体获得足够的特异免疫力 /传染源 • 潜伏感染：当宿主体与致病菌在相互作用过程中暂时处于平衡状态时，病菌潜伏在病灶内或某些特殊组织中，一般不出现在血液、分泌物或排泄物中。一旦机体免疫力下降，则潜伏的致病菌大量繁殖，使疾病复发，如结核分枝杆菌。 • 显性感染 ( 传染病) ：当宿主的抗感染免疫力较弱，或侵入的病菌数量较多、毒力较强，宿主细胞受到不同程度的损害，生理功能发生改变，并出现一系列的临床症状和体征。

显性感染 1、按病程长短分：急性感染、慢性感染 2、按感染发生的部位及扩散的程度分：局部感染全身感染毒血症、脓毒血症内毒素血症败血症、菌血症

显性感染（全身感染） • 毒血症（toxemia）：致病菌侵入宿主体后，只在机体局部生长繁殖，病菌不进入血循环，但其产生的外毒素入血。外毒素经血到达易感的组织和细胞，引起特殊的毒性症状。例如白喉、破伤风等。 • 内毒素血症（endotoxemia）: 革兰阴性菌侵入血流，并在其中大量繁殖、崩解后释放出大量内毒素；也可由病灶内大量革兰阴性菌死亡、释放的内毒素入血所致。

显性感染（全身感染） • 菌血症（bacteremia）：致病菌由局部侵入血流，但未在血流中生长繁殖，只是短暂的一过性通过血循环到达体内适宜部位后再进行繁殖而致病。例如伤寒早期。 • 败血症（septicemia）：致病菌侵入血流后，在其中大量繁殖并产生毒性产物，引起全身性中毒症状。鼠疫耶氏菌、炭疽芽胞杆菌等。 • 脓毒血症（pyemia）：化脓性病菌侵入血流后，在其中大量繁殖，并通过血流扩散至宿主体的其他组织或器官，产生新的化脓性病灶。例如金黄色葡萄球菌的脓毒血症，常导致多发性肝脓肿、皮下脓肿和肾脓肿等。

四、感染的结局 1.获得特异性免疫力：隐性感染或显性感染均可使机体获得特异性免疫力。 2.形成带菌状态： • 有时致病菌在显性或隐性感染后并未立即消失，在体内继续留存一定时间，与机体免疫力处于相对平衡状态，称为带菌状态。处于带菌状态的宿主称为带菌者,是重要的传染源带菌者分为：健康带菌、恢复期带菌

第 6 章 细菌的感染与免疫