ONKOGENESIA

1. ONKOGENESIA NEOPLASIEN PATOGENIA

2. MINBIZIAREN OINARRI MOLEKULARRAK • Onkogenesiaren oinarria mutazioa da . • Mutazioa: Zelularen heriotza eragiten ez duen kalte genetikoa. • Minbiziak, beraz, kaltetutako DNA du oinarri. Horregatik esaten da minbizia gaitz genetikoa dela.

3. Eraldatutako zelula bakar baten hedatze klonaletik sortzen da tumorra. • Eraldaketa horrek zelula ume guztietan irauten du. • Neoplasiak monoklonalak dira. • “Aurrera egite tumorala”: kartzinogenesia ondoz ondoko pausoetan garatzen da, bai genotipoaren bai fenotipoaren aldetik.

5. Fenotipo neoplasiko gaiztoaren ezaugarriak • Hazkunde-zeinuen beharrik ez (autonahikotasuna) • Hazkunde-zeinu inhibitzaileei erantzunik ez • Ihes egiten dio apoptosiari • DNA konpontzeko akatsak • Etengabe erdibitzeko ahalmena • Etengabeko angiogenesia • Inbaditzeko eta metastasiak sorrarazteko ahalmena • Immunitateari eta errefusari ihes egiteko ahalmena

6. Kalte genetikoaren jomugak • Zelulen ugalketa normala kontrolatzen duten geneak: • Protoonkogeneak • Tumorren gene ezabatzaileak (supresoreak) • Apoptosia erregulatzen duten geneak • DNA konpontzeko geneak

7. Ziklo zelular normala Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 18 February 2006 10:06 PM) © 2005 Elsevier

8. 1.- Protoonkogeneak • Protoonkogeneek zelulen ugaritzea eta bereiztea erregulatzen dute. Prozesu horietarako beharrezkoak diren seinaleak eta seinale horien bitartekariak kodetzen dituzte. ProtoonkogeneaOnkogenea Mutazioa

9. Onkogene bihurtzen denean, protoonkogeneak kodetzen dituen proteinen funtzio normala, funtzio ez-normala bihurtzen da eta zelulen bikoizte-zikloa bizkortu egiten da. Onkogeneek kodetzen dituzten proteina anomaloei onkoproteinak deritze. Onkoproteina hauek hazkunde-autonahikotasuna ematen diote zelulari.

10. Mutazioa PROTOONKOGENEA ONKOGENEA Proteina (funtzio normala) Onkoproteina (funtzio ez-normala) Hazkunde autonahikotasuna

11. Protoonkogene motak • Hazkunde-faktoreak kodetzen dituztenak. • Hazkunde-faktoreen hartzaileak kodetzen dituztenak. • Seinale transdukzioan jarduten duten proteinak kodetzen dituztenak. • Transkripzio-faktoreak kodetzen dituztenak (nukleoko onkogeneak). • Ziklinak eta ziklinen menpeko kinasak kodetzen dituztenak.

12. Hazkunde-faktoreen hartazileak kodetzen dituzten protoonkogeneak • ERB-B2 (HER2/neu).Bularreko kartzinoma*, obulutegiko, birikako eta urdaileko kartzinomak. • *Anti-ERB-B2 antigorputz monoklonala (trastuzumab). • RET. Tiroide guruineko kartzinoma medularra (Familiak!). • KIT. Urdaileko eta hesteetako estromako tumoreak (GIST). • *KITaren inhibitzailea (imatinib)

13. Seinale transdukzioan jarduten dutenproteinak kodetzen dituzten prootoonkogeneak • ABL protoonkogenea. Leuzemia mieloide kronikoan. ABL genea translokatu egiten da: 9.kromosomatik 22.era pasatzen da eta han bat egiten du BCR genearekin. Fusio honen ondorioz, BCR-ABL proteina* sortzen da. • *Horren aurka ere, imatinib erabiltzen da.

15. Transkripzio-faktoreak kodetzen dituzten protoonkogeneak (nukleoko onkogeneak) • MYC protoonkogenea. Zelula eukariota guztietan agertzen da. Zatiketa zelularra erregulatzeko oso gene garrantzitsua da. Tumorretan, ohikoa da myc proteinaren etengabeko eta gehiegizko adierazpena. Burkitt-en linfoman (C-myc) eta neuroblastoman (N-myc).

16. Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 18 February 2006 10:06 PM) © 2005 Elsevier

17. Ziklinak eta ziklinen menpeko kinasak kodetzen dituzten protoonkogeneak • Ziklinek eta ziklinen menpeko kinasek ziklo zelularra kontrolatzen dute. Zenbait giza minbizitan proteina horien adierazpena aldatuta dago. Adibidez, D1 ziklina, mantuko linfoman.

19. Protoonkogeneak aktibatzeko mekanismoak

21. 2.- Tumorren gene ezabatzaileak (supresoreak- “Antionkogeneak”) • Zelula neurriz kanpo ugaltzea eragozten dute. • Zelulen hazkunde-abiadurak protoonkogeneen eta gene supresoreen arteko orekan du oinarria. Oreka hori galtzen denean, neoplasia gerta daiteke. • P53. Minbizi mota askotan inaktibatuta aurkitzen da. Gene horren galera ia neoplasia guztien sorreran omen da. • APC/β-catenina. Familien koloneko poliposi anizkuna. • Rb1. Erretinoblastoma.

23. 3.- Apoptosia erregulatzen duten geneak • Apoptosia: Zelulen heriotza programatua. Ehunen gehiegizko hazkundea eragozteko mekanismo erregulatzailea da. • Gene hauetan akatsen bat sortzen denean, zelulak ez dira hiltzen eta bizirik irauten dute etengabe. • BCL-2. Linfoma folikularra.

24. 4.- DNA konpontzeko geneak • DNAn sortzen diren kalteak konpontzea da gene hauen funtzioa. • Gene hauek inaktibatzen direnean, genoman sortutako kalteak ez dira konpontzen; halakoetan, protoonkogeneetan eta gene supresoreetan mutazioak agertzeko probabilitatea handiagotu egiten da. • Beraz, DNA konpontzeko geneen mekanismo onkogenikoa zeharkakoa da.

26. ONDORIOAK • Minbizia hartutako gaixotasun genetikoa da, gehienetan. DNAn sortzen diren aldaketak, zelula somatikoetan eta bizitzan zehar agertzen dira, gai kartzinogenoek eraginda. • Gutxitan, aldaketa horiek hozi-zeluletan agertzen dira eta kasu horietan, ondoretasunezko neoplasiak ager daitezke (erretinoblastoma, koloneko poliposi anizkoitza, koloneko familia minbizia, eta abar.)

27. Giza minbizi gehienetan hainbat gene-eraldaketa aurkitzen da, haien artean onkogene batzuen aktibazioa eta bi gene ezabatzaileren edo gehiagoren galera. • Minbizia agertzeko zenbait mutaziok segidan gertatu behar du, bata bestearen atzetik. Tumor solidoetan, 5-6 mutazio behar omen da eta leuzemietan, 3-4.

29. Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 18 February 2006 10:06 PM) © 2005 Elsevier

30. ITXURA MIKROSKOPIKOA ALDAKETA MOLEKULARRA Epitelio normala APC gene ezabatzailearen mutazioa 5q kromosoma Ugaltzea areagotuta duen epitelioa KOLONEKO ETA ONDESTEKO KARTZINOMEN BILAKAERA AZALTZEKO EREDU MOLEKULARRA. “ADENOMA-KARTZINOMA SEKUENTZIA”. Displasia gunea Hasierako adenoma RAS genearen mutazioa Bitarteko adenoma 18p kromosomako gene ezabatzailea galtzen da Adenoma aurreratua 17p kromosomako p53 genea galtzen da Kartzinoma

31. MINBIZIAREN FAKTORE ETIOLOGIKOAK

32. Kartzinogenoak • Kalte genetikoa eta zelulen aldaketa neoplasikoa eragiten duten gaiak edo izakiak dira. • Kimikoak • Fisikoak (Erradiazioa) • Biologikoak

33. Kartzinogenesi kimikoa • Bi fasetan garatzen da: • ABIATZE FASEA. Faktore abiarazleek piztua. Kaltea eragiten dute DNAn. • SUSTATZE FASEA. Faktore sustatzaileek garatua. Kaltetutako zelulen ugalketa eragiten dute.

34. Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 18 February 2006 10:06 PM) © 2005 Elsevier

35. Abiatzea • Faktore abiarazleek mutazioa eragiten dute DNAn. Kalte horrek atzerakorik ez du eta “oroimena” dauka. Baina, berez, ez da nahikoa minbizia sorrarazteko.

36. Sustatzea • Faktore sustatzaileek tumorra eragin dezakete kaltetutako zeluletan baina, berez, ez dira tumor-sortzaileak. Faktore hauek sortzen dituzten aldaketek ez dute DNA jotzen eta itzulgarriak dira.

37. Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 18 February 2006 10:06 PM) © 2005 Elsevier

38. Kartzinogeno kimikoak: Abiarazleak • Naturalak edo industrian sortutakoak. • Bi multzotan sailka ditzakegu: • Eragin kartzinogeno zuzena dutenak. • Zeharkako eragina dutenak. Kartzinogeno hauek gibelean metabolizatu behar dira azken kartzinogenoak sortzeko eta horregatik deritze prokartzinogeno.

39. Kartzinogeno kimikoak: Abiarazleak

40. Kartzinogeno kimikoak: sustatzaileak • Hormonak: Estrogenoak. • Behazun gatzak. • Janarien gantza. • Alcohola. • Farmakoak: azatioprina? kortikoideak?

41. Erradiazioaren bidezko kartzinogenesia (k. fisikoa) • Erradiazio ionizatzailea: • Elektromagnetikoa: X izpiak, γ izpiak. • Partikulen (zatikien) bidezko erradiazioa: α, β, protoiak, neutroiak. • Erradiazio ultramorea

42. Erradiazio ionizatzailea • Indarretxe nuklearrak, bonba atomikoak, X izpiak (erradiografiak, OTA), kobaltoterapia, gai erradiaktiboen meatzeak. • Neoplasiak: • Leuzemia mieloideak • Tiroide guruineko tumorrak, gazteengan. • Bularreko, birikako eta listu-guruinetako minbizia

43. Erradiazio ultramorea • B ultramoreek protoonkogeneetan eta gene ezabatzaileetan mutazioak sortzen dituzte. • Larruazaleko minbizia: kartzinoma ezkatatsua, kartzinoma basozelularra eta melanoma. • Pigmentu-xeroderma. Gaixotasun genetiko autosomiko azpirakorra (errezesiboa). DNAn sortzen diren kalteak ezin konpondu. Larruazaleko minbizia garatzeko oso arrisku handia (ohikoa baino 2000 aldiz handiagoa).

44. Kartzinogeno biologikoak • Birus onkogenikoak • DNA birusak • RNA birusak • Bakterioak • Helicobacter pylori

45. DNA birusak • DNA birusen genoma ostalari-zelularen genomarekin batzen da eta elkartze egonkorra sortzen da. Denbora luzez egon daiteke horrela, ezkutuko egoeran.

46. DNA birusak • Giza papilomaren birusa (GPB) • Umetoki-lepoko kartzinoma ezkatatsua. GPB 16 eta 18. • Garatxo genitalak / Kondilomak (Kondiloma laua* eta puntaluzea (akuminatua). *Ez da kondiloma sifilitikoa • Epstein-Barr birusa • Burkitt linfoma (Afrikako mota). • Sudur-zintzurreko (errinofaringeko) kartzinoma. • B hepatitisaren birusa • Hepatokartzinoma • BHBak ez du onkoproteinarik kodetzen. Bere eragin onkogenikoa zeharkakoa da. • Giza herpesvirus-8 (HHV-8). • Kaposi-ren sarkoma.

47. Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 18 February 2006 10:06 PM) © 2005 Elsevier

48. RNA birusak • T zelulen giza leuzemiaren birusa-1. mota (HTLV-1). Japonian eta Karibe Uharteetan. CD4 (+) T linfozitoak kutsatzen ditu birusak.

49. Bakterioak • Helicobacter pylori. Urdaileko kartzinomak eta linfomak (MALT). Helicobacter pylorik eragindako infekzioa Gastritis kronikoa Gastritis kroniko atrofikoa GKA + heste motako metaplasia GKA + HMM + Displasia Kartzinoma

50. Minbiziaren beste faktore etiologiko batzuk • Adina. Arrisku-faktore nagusia. • Ondoretasuna. Minbizi mota batzuetan gaixotasuna pairatzeko joera areagotuta dago (erretinoblastoma, pigmentu-xeroderma, BRCA 1 eta 2 bularreko kartzinoman, APC koloneko poliposi anizkunean…). Minbizia, berez, ez da ondoretasunez hartzen. • Farmakoak. Immunosupresoreak, kanpoko estrogenoak? • Elikadurako faktoreak. Alkohola, landare zuntzik eza.