交感神經α1-接受體阻斷劑 dicentrine 衍生物之合成研究

1. 交感神經α1-接受體阻斷劑 dicentrine 衍生物之合成研究 • (+)-Dicentrine 是一種由樟科植物大香葉樹的根部所分離得到的成分 , • 屬於阿朴啡型生物鹼。研究發現其可藉由強力的阻斷交感神經 α1 接受 • 體之機轉使血管鬆弛, 達到抗高血壓的目的, 同時也可舒解老年人因前列 • 腺肥大所導致的排尿困難。為了要進一步研究其對於交感神經α1-接受體 • 之化學結構及藥效作用關係, 我們利用化學合成的方法針對 • (+)-dicentrine 的結構作了一些修飾, 合成了五個相關類似化合物:四氫 • 基異生物鹼 34, 36, 阿朴啡型生物鹼 nantenine(43),去甲基阿朴 • 啡型生物鹼 nornantenine(45) , 四氫原小蘗鹼 • tetrahydropseudoepiberberine 39, 然後再分別對於具有交感神經α1- • 接受體的檢品作藥理測試以作為評估的依據。化學合成方法係以 • homoveratrylamine(31) 及 3,4-methyl- enedioxyphenylacetic • acid(29) 為起始物, 首先 phenylacetic acid 29先與 SOCl2 反應生成 • phenylacylchloride 30, 再與phenylethylamine 31 縮合形成醯胺類化 • 合物 32, 然後再經 Bis- chler-Napieralski 環化反應﹑還原, 即可得 • 到四氫基異生物鹼 34, 再以甲醛行 N-甲基化及以 NaBH4 還原, • 則可得到 N-甲基四氫 基異生物鹼 36。 若四氫基異生物鹼 • 34 是與甲醛行 Mannich 縮合反應, 則得到四氫原小蘗鹼 39。N-甲基四 • 氫基異生物鹼 36 經硝化﹑還原﹑重氮化等反應後 , 再進行 • Pschorr 環化反應, 則可得到阿朴啡型生物鹼 43。較有效製備阿朴啡型 • 生物鹼的方法可藉著 N-甲基 及 N-基四氫基異生物鹼 36及 38 • 經由 Thallium(III) trifluoroacetine 進行直接分子內的氧化偶合反 • 應, 得到阿朴啡型生物鹼 43 及去甲基阿朴啡型生物鹼 45 的 N-基衍 • 生物。最後以氫化反應去除保護基, 得到去甲基阿朴啡型生物鹼 45。化 • 合物 34, 36, 39, 43 及 45 之全程總產率分別為 76.18﹪, 72.42﹪, • 60.03﹪, 15.03﹪ 及 13.36﹪。 dicentrine 之衍生物是以鼠的離體胸 • 主動脈環作藥理測試, 結果顯示化合物 43, 45 具有 α1-拮抗作用, 前 • 者作用幾乎與 (±)-dicentrine 相近, 後者則較 (±)-dicentrine為差 • 。化合物 34 的 α1-拮抗作用並不顯著; 而化合物 36 及 39 則完全不 • 具有 α1-拮抗作用。

2. Synthesis of Dicentrine Analogues as Potential α1-Adrenergic Blocker