Σύνδρομο Λύσης Όγκου Οξεία Νεφρική Βλάβη (από αντινεοπλασματικά φάρμακα )

1. Πανεπιστημιακή Νεφρολογική ΚλινικήΔΠΘράκης Και Νεφρολογικό Τμήμα ΓΝ Κομοτηνής Σύνδρομο Λύσης Όγκου Οξεία Νεφρική Βλάβη (από αντινεοπλασματικά φάρμακα ) Π. Κρίκη Νεφρολόγος Π.Γ.Ν.Αλεξανδρούπολης

2. Ογκολογία / νεφρική λειτουργία • Χημειοθεραπευτικά φάρμακα • Νεφροτοξικότητα - ταχεία λύση του όγκου

3. Σύνδρομο Λύσης Όγκου • Επείγουσα δυνητικά θανατηφόρος ογκολογική κατάσταση Συνέπειες συνδρόμου λύσης όγκου Ταχεία και μαζική καταστροφή κυττάρων Αρρυθμίες K Καθίζηση Φωσφορικού Ασβεστίου P ουρικό Καθίζηση Σε νεφρικά σωληνάρια Υπασβεστιαιμία Νεφρική βλάβη Wetzstein GA Oncol Special Ed. 2002

4. Σύνδρομο Λύσης Όγκου • Κακοήθη αιματολογικά νοσήματα με : Αυξημένο ρυθμό πολλαπλασιασμού κυττάρων Αυξημένο φορτίο νεοπλασματικής νόσου WBC>50000K/μl - LDH>1500IU/L - δ>10 εκ Αυξημένη ευαισθησία στη ΧΜΘ Κυτταροτοξική αγωγή Ακτινοβολία κορτικοειδή Αυτόματα • Συμπαγή νεοπλάσματα : Μαστού, μικροκυτταρικό πνεύμονα, νευροβλάστωμα, σάρκωμα, μελάνωμα, ηπατοκυτταρικό

5. Σύνδρομο Λύσης Όγκου - ορισμός • 1929 • Hande – Garrow 1993 • Cairo – Bishop 2004 Διακρίνεται σε εργαστηριακό καικλινικό

6. Σύνδρομο Λύσης Όγκου - ορισμός 3 μέρες πριν έως 7 μέρες μετά την έναρξη ΧΜΘ

7. Σύνδρομο Λύσης Όγκου - διαβάθμιση Cairo – Bishop Br.J. Haematol. 2004

8. Παράγοντες κινδύνου ανάπτυξης του συνδρόμου • Προϋπάρχουσα νεφρική βλάβη • Αφυδάτωσηκαι ολιγουρία • Υπονατριαιμία ( κυρίως σε συμπαγείς όγκους) • Υπερουριχαιμία • Το είδος της χημειοθεραπείας • Το είδος της κακοήθειας Κίνδυνος ανάπτυξης του συνδρόμου είναι 36% όταν η κρεατινίνη είναι > 1,5mg/dl ενώ μόλις 2% σε τιμές κρεατινίνης <1mg/dl Hande et al Am J Med 1993 Αιματολογικές νόσοι Αυξημένος ρυθμός πολλαπλασιασμού, νεοπλασματικό φορτίο, ευαισθησία στη ΧΜΘ Συμπαγή νεοπλάσματα Για κάθε αύξηση του ουρικού κατά 1 mg/dl αυξάνει κατά 2,21 ο κίνδυνος ανάπτυξης κλινικού συνδρόμου Cairo MS Blood 2002 Κυτταροτοξικά( cisplatin/ etoposide/fludarbine/), γλυκοκορτικοειδή, μονοκλωνικά αντισώματα(rituximab), ακτινοθεραπεία Locatelli et al Contrib Nephrol 2005

9. Παράγοντες κινδύνου ανάπτυξης του συνδρόμου >5% <1% 1-5% Coiffer et al JClinOncol 2008 Cairo Br.J. Haematol. 2010

10. Συχνότητα εμφάνισης του συνδρόμου • Δυσκολία καταγραφής όλων των περιστατικών • Παραλλαγές ως προς τον ορισμό του • Διαφορετικά ποσοστά στις διάφορες νόσους Cairo et al. Br. J Heamatol 2004 • NHL και λεμφοβλαστικά λεμφώματα • 42% εργαστηριακό – 6% κλινικό Hande et al. Am J Med 1993 • Οξεία μυελογενής λευχαιμία • 12% εργαστηριακό – 5% κλινικό Μοntesinos et al. Haematologica 2008 • NHL και ΟΛΛ • 19% εργαστηριακό – 5% κλινικό Annemans et al. Leuk Lymphoma 2003

11. Παθοφυσιολογία συνδρόμου λύσης όγκου Locatelli – Rossi 2004

12. Παθοφυσιολογία Κ • Ναυτία, έμετοι, παραισθησίες, μυϊκή αδυναμία, ΗΚΓ διαταραχές, αρρυθμίες, ασυστολία

13. P Παθοφυσιολογία • Η [P] στα νεοπλασματικά κύτταρα είναι 4 φορές μεγαλύτερη από ότι στα φυσιολογικά Locatelli Rossi 2005 Contrib Nephrol • Η συνοδός υπασβεστιαιμία αποτελεί πλέον τη συχνότερη μεταβολική διαταραχήHande & Garrow 1993 Am J Med

14. P Παθοφυσιολογία Ca*PO4>60 Markowitz et al 2005 JASN

15. ουρικό Παθοφυσιολογία ΣΛΟ Πουρίνες υποξανθίνη Οξειδάση της ξανθίνης Ξανθίνη Οξειδάση της ξανθίνης Ουρικό οξύ

16. Παθοφυσιολογία ουρικό • Ναυτία, έμετοι, διάρροια, ανορεξία, κνησμός, λήθαργος αρθραλγίες, αύξηση της κρεατινίνης, σκουρόχρωμα ούρα, ολιγουρία - ανουρία Coiffer B et al. Rev Anticancer Ther 2007

17. Παθοφυσιολογία ουρικό

18. Παθοφυσιολογία ουρικό Σύνδρομο Λύσης Όγκου Οξεία νεφρική βλάβη Johnson et al. AJKD 1999

19. Παθοφυσιολογία ουρικό • Ενδοσωληναριακός σχηματισμός κρυστάλλων • Ενεργοποίηση του συστήματος RAS, μείωση της δραστικότητας του ΝΟS, αύξηση του NF-Kb, οξειδωτικό στρες Ali K. Abu & Alfa 2010 AJKD • Άμεση τοξική βλάβη στο επιθήλιο (MCP-1/ IL-2) Mickiko & Shimada 2009,NDT urca/crούρων>1

20. Παθοφυσιολογία Σύνδρομο λύσης όγκου Οξεία νεφρική βλάβη 1 2

21. Παθοφυσιολογία οξείας νεφρικής βλάβης ΣΛΟ Πουρίνες υποξανθίνη Οξειδάση της ξανθίνης 3 Ξανθίνη Οξειδάση της ξανθίνης Ουρικό οξύ

22. Παθοφυσιολογία Σύνδρομο Λύσης Όγκου Ουρικό οξύ ONB 2d-3d 3d-4d 6h-3d 1d-2d

23. Αυτόματο / μετά από ΧΜΘ ΑΥΤΟΜΑΤΟ Πριν τη ΧΜΘ Υψηλής κακοήθειας νεοπλάσματα Χωρίς υπερφωσφαταιμία επαναχρησιμοποίηση φωσφόρου για τη σύνθεση νέων κυττάρων Μετά ΧΜΘ 3 μέρες πριν – μετά ΧΜΘ (συνήθως) Αιματολογικάνοσήματα με αυξημένο νεοπλασματικό φορτίο νόσου αυξημένο ρυθμό πολλαπλασιασμού κυττάρων Hsu et al. Int J Hematol 2004 96-09-27 23

24. Διάγνωση συνδρόμου Υπερουριχαιμία • Ναυτία, έμετοι, διάρροια ,ανορεξία, κνησμός, λήθαργος, αρθραλγίες, αύξηση της κρεατινίνης, σκουρόχρωμα ούρα, ολιγουρία - ανουρία ? ? Νόσος ΣΛΟ ? ΧΜΘ

25. Επιπλοκές συνδρόμου Annemans et al. Leyk. Lymphoma 2003

26. Συχνότητα οξείας νεφρικής βλάβης • 14-25% ασθενών στις ομάδες υψηλού κινδύνου • 5,3% ανέπτυξαν σύνδρομο / 40% χρειάστηκε υποστήριξη με ΤΝ • 5% παρουσίασε σύνδρομο / 45% ΟΝΒ / 25% υποστήριξη ΤΝ Λήψη προληπτικών μέτρων σε ασθενείς με αυξημένο ή ενδιάμεσο κίνδυνο και άμεση και σοβαρή θεραπεία στην περίπτωση που το σύνδρομο εμφανιστεί αφού αυτό σχετίζεται με αυξημένη θνητότητα αλλά και αυξημένο κόστος νοσηλείας Montesinos et al. Haematologica 2008 Jeha et al. Contrib Nephrol 2005 Seideman et al. 1998 Αnnemans et al. 2003 Leuk. Lymphoma

27. Πρόληψη συνδρόμου • Ενυδάτωση • Χρήση αλλοπουρινόλης • Χρήση ρασμπουρικάσης • Αλκαλοποίηση ούρων ???? 2-3 L /m²/24h 80-100mL /m²/ h* *Χρήση διουρητικών Κίνδυνος υπερφόρτωσης

28. Πρόληψη συνδρόμου • Αλκαλοποίηση ούρων ??

29. Πρόληψη συνδρόμου Σύνδρομο λύσης όγκου Αλκαλοποίηση ούρων ? 1 2 Howard et al. 2006 Απλή ενυδάτωση / αλκαλοποίηση μόνο όταν συνυπάρχει μεταβολική οξέωση και ποτέ όταν συνυπάρχει υπερφωσφαταιμία International Expert Panel Guidelines

30. Πρόληψη συνδρόμου • Αλλοπουρινόλη • Έναρξη δράσης 3η-5η ημέρα / μέγιστο δράσης 5η-7η • Per os:100 mg/m²/8h με μέγιστο δόσης 800 mg/24h • i.v. 200-400 mg/m²/24h με μέγιστο δόσης 600 mg/24h Smalley et al. J Clin Oncol 2000 Ξανθίνη Ουρικό οξύ Υποξανθίνη Οξειδάση της ξανθίνης Οξειδάση της ξανθίνης Αλλοπουρινόλη

31. Πρόληψη συνδρόμου • Περιορισμοί χρήσης αλλοπουρινόλης: • Δε μειώνει τα επίπεδα του ουρικού άμεσα αφού περιορίζει μόνο το σχηματισμό νέου • Απαιτείται μείωση της δόσης κατά το ήμισυ σε ασθενείς με ήδη υπάρχουσα νεφρική βλάβη και κατά 60% σε αυτούς που λαμβάνουν αζαθειοπρίνη • Αυξάνει τα επίπεδα ξανθίνης – η ξανθινουρία μπορεί να οδηγήσει σε εναπόθεση λίθων ξανθίνης και ΟΝΒ

32. Πρόληψη συνδρόμου • Rasburicase: Ανασυνδυασμένη μορφή της οξειδάσης του ουρικού Υποξανθίνη Ξανθίνη Ουρικό οξύ Οξειδάση της ξανθίνης rasburicase 5-10 φορές πιο διαλυτή από το ουρικό οξύ Αλλαντοΐνη

33. Πρόληψη συνδρόμου

34. Πρόληψη συνδρόμου • Καλά ανεκτό • Ελάχιστες παρενέργειες • Αιμόλυση σε ασθενείς με έλλειψη G6PD Aνάπτυξη αντισωμάτων 10-20% / συνήθως δε χρειάζονται εκ νέου θεραπεία αφού αν υπάρχει υποτροπή της νόσου η απάντηση στη ΧΜΘ είναι μικρότερη, το ίδιο και ο κίνδυνος του συνδρόμου Jeha & PuiContribNephrol 2005 Pui Expert Opin. 2002

35. Rasburicaseή αλλοπουρινόλη ?

36. Rasburicaseή αλλοπουρινόλη ?

37. Rasburicaseή αλλοπουρινόλη ?

38. Σύγκριση αλλοπουρινόλης/ rasburicase

39. Πρόληψη συνδρόμου • Ποιο από τα δύο φάρμακα πρέπει να χορηγηθεί ? • Έχει η rasburicase καλή αποτελεσματικότητα με μικρότερες δόσεις?

41. Μειωμένη δόση rasburicase? • Vadhan et al. (2009) Ομάδα Α 30 ασθενείς με 1 δόση εκτός από 4 στους οποίους χορηγήθηκε 2η δόση λόγω ανόδου του ουρικού Ομάδα Β 30 ασθενείς με 5 δόσεις Δεν υπήρχαν στατιστικά σημαντικές διαφορές όσο αφορά τη μείωση της εμφάνισης του συνδρόμου

42. Προληπτικά μέτρα Coiffer et al JclinOncol 2008 Cairo Br.J. Haematol. 2010

43. Θεραπεία συνδρόμου • 3-5% των ασθενών αναπτύσσει κλινικό σύνδρομο • Αποτελεσματική θεραπεία (International Expert Panel Guidelines 2008 ) Χρήση rasburicaseαν δεν έχει χρησιμοποιηθεί Έγκαιρη συμβολή νεφρολόγου σε περίπτωση ολιγουρίας ή αν εμφανιστούν εμμένουσες μεταβολικές διαταραχές ή οξεία νεφρική βλάβη

44. Θεραπεία συνδρόμου • Μείωση της ανάγκης εξωνεφρικής κάθαρσης

45. Θεραπεία ΣΛΟ • Χρόνος έναρξης ?? • Κριτήρια ένταξης ?? • Συστήνονται καθημερινές συνεδρίες

46. Θεραπεία συνδρόμου • Ενδείξεις αιμοκάθαρσης: • Κ>6 με ολιγουρία που δεν ανταποκρίνεται σε συντηρητική αγωγή • Ουρικό>10 που δεν ανταποκρίνεται σε συντηρητική αγωγή • Ουραιμική συμπτωματολογία • Φωσφόρος>10 χωρίς ανταπόκριση σε συντηρητική αγωγή • Συμπτωματική υπασβεστιαιμία • Υπερφόρτωση που δεν απαντά σε διουρητική αγωγή

47. Θεραπεία συνδρόμου

48. Οξεία νεφρική βλάβη • Διαφορική διάγνωση οξείας νεφρικής βλάβης σε νεοπλασματικό ασθενή Σύνδρομο λύσης όγκου Διήθηση από τη νόσο Προνεφρικήαζωθαιμία Οξεία νεφρική βλάβη από αντινεοπλασματικά Απόφραξη Υπερασβεστιαιμία Σπειραματική βλάβη

49. ΟΝΒ από αντινεοπλασματικάπαράγοντες κινδύνου Perazella et al. Seminars in Nephrology 2010

50. ΟΝΒ από αντινεοπλασματικά • Συνέπειες της νεφρικής βλάβης: • Αυξάνονται τα επίπεδα των φαρμάκων και των μεταβολιτών τους και έτσι αυξάνεται η τοξικότητά τους • Πιθανή η ανάγκη διακοπής της αγωγής • Σε ανάγκη εξωνεφρικής κάθαρσης είναι πιθανή η απομάκρυνση μέρους του φαρμάκου • Αυξάνεται η νοσηρότητα και η θνητότητα ( διπλασιάζεται σε ασθενείς με 10% αύξηση της κρεατινίνηςTumlin et al. 2005 Renal Week ) Έγκαιρη αναγνώριση της νεφρικής βλάβης