1 / 35

Кардиобезопасность сахароснижающей терапии: фокус на инсулины

Вебинар. Кардиобезопасность сахароснижающей терапии: фокус на инсулины. Проф. Ю.А.Карпов ФГБУ «РКНПК» МЗ РФ. г.Москва 1 апреля 2014г. Риск сердечно-сосудистых осложнений у больных сахарным диабетом. Случаи ( n ). HR (95% CI). Ишемическая болезнь сердца. 26505. 2,00 (1,83–2,19).

devi
Download Presentation

Кардиобезопасность сахароснижающей терапии: фокус на инсулины

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript


  1. Вебинар Кардиобезопасность сахароснижающей терапии: фокус на инсулины Проф. Ю.А.Карпов ФГБУ «РКНПК» МЗ РФ г.Москва 1 апреля 2014г.

  2. Риск сердечно-сосудистых осложнений у больных сахарным диабетом Случаи (n) HR (95% CI) Ишемическая болезнь сердца 26505 2,00 (1,83–2,19) Коронарная смерть 11556 2,31 (2,05–2,60) Нефатальный ИМ 14741 1,82 (1,64–2,03) Подтипы инсульта Ишемический инсульт 3799 2,27 (1,95–2,65) Геморрагический инсульт 1183 1,56 (1,19–2,05) Неуточненныйинсульт 4973 1,84 (1,59–2,13) 1,73 (1,51–1,98) Другие случаи сосудистой смерти 3826 1 2 4 Мета-анализ 102 проспективных исследований The Emerging риск Factors Collaboration. Lancet 2010.

  3. Сахарный диабет: основные угрозы • Каждые 10 секунд умирает 1 больной с СД • Каждые 10 секунд СД заболевают 2 человека • 380 млн. человек будут страдать СД и 500 млн. метаболическим синдромом к 2025 году • В России около 8 млн больных СД, треть из них не диагностирована, рост до 12 млн пациентов к 2025 году в России • 80% смертей при СД обусловлены заболеваниями сердца и сосудов • Это хроническое широко распространенное заболевание, требующее пожизненной терапии • Как правило, заболевание выявляется поздно и уже с осложнениями

  4. Структура смертности в России Распределение по причинам смертности, Россия, 2012 1 898 836 1 043 293 внешних причин смерти 9% 16% других прочих болезней 20% 31% новообразований 15% ЦВБ СД2 + ≈ 400 000 ИБС болезней системы кровообращения 55% 53% Смертность, структура болезней системы кровообращения Source: Росстат www.gks.ru

  5. Терапевтические цели при лечении СД 2 типа American DiabetesAssociation. Diabetes Care2013;36(Suppl.1):S11-S66; ESC/EASD Task Force. Eur Heart J 2013. .

  6. Версия 2013года КАРМАННОЕ РУКОВОДСТВО ЕВРОПЕЙСКОГО КАРДИОЛОГИЧЕСКОГО ОБЩЕСТВА Комитет по практическим руководствам Для улучшения качества оказания медицинской помощи и тактики ведения пациентов в Европе Европейская ассоциация по изучению диабета и Европейское кардиологическое общество Клинические рекомендации по диабету, пред-диабету и сердечно-сосудистым заболеваниям С более подробной информацией можно ознакомиться на сайте www.escardio.org/guidelines

  7. Оценка СС риска у больных СД СС – сердечно-сосудистый ФР – факторы риска ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания СД - сахарный диабет Клинические рекомендации по диабету, пред-диабету и сердечно-сосудистым заболеваниям Eur. Heart J 2013

  8. Дислипидемия у больных СД ЛПНП - Липопротеины низкой плотности Клинические рекомендации по диабету, пред-диабету и сердечно-сосудистым заболеваниям Eur. Heart J 2013

  9. Контроль АД у больных СД ИАПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента БРА - блокатор рецепторов ангиотензина СД - сахарный диабет Клинические рекомендации по диабету, пред-диабету и сердечно-сосудистым заболеваниям Eur. Heart J 2013

  10. Антитромбоцитарная терапия у больных СД Клинические рекомендации по диабету, пред-диабету и сердечно-сосудистым заболеваниям Eur. Heart J 2013

  11. Интенсивность снижения глюкозы (более против менее) и сердечно- сосудистая заболеваемость

  12. Интенсивность снижения глюкозы и сердечно-сосудистая заболеваемость Лет после Дх -10 -5 0 5 10 15 (DCCT) UKPDS ACCORD VADT ADVANCE Глаза, почки, нервное заболевание Сердечно-сосудистые заболевания Высокий риск ГН и/или НГГ Сахарный диабет 2 типа Дисгликемия - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -

  13. Рекомендации по разработке сахароснижающих препаратов • Существующая система регистрации новых лекарств привела к появлению 11 классов антидиабетических препаратов, из них 9 – с начала 1990 гг. и 5 - за последние 5 лет • Убедительных доказательств снижения риска макроангиопатий так и не было получено ни для одного из сахароснижающих препаратов и ни для одной из комбинированных схем терапии • Отсутствие снижения риска макроангиопатий при использовании этих препаратов предъявило дополнительные требования к процессу регистрации только после того, как сердечно-сосудистая безопасность некоторых из этих препаратов привлекла внимание СМИ FDA июль 2008г.

  14. Рекомендации по разработке сахароснижающих препаратов • Для всех новых исследований, находящихся на этапе планирования: • учредить независимый комитет по СС конечным точкам для проспективного анализа клинических событий во всех исследованиях 2 и 3 фазы • к событиям, представляющим особую важность, относятся СС смерть, инфаркт миокарда и инсульт • к таким событиям могут быть отнесены госпитализация в связи с ОКС, экстренная реваскуляризация и другие конечные точки FDA июль 2008г.

  15. Руководство FDA от 2008 г. по оценке СС риска при применении препаратов для лечения СД 1.0 1.3 1.8 - Верхняя граница 0.69 1.23 0.8 0.68 1.77 1.10 2.57 0.76 1.39 1.75 0.99 1.50 Пороговое значение для до-регистрационного исследования - 80% повышения риска (1.8 Верхняя граница) Пороговое значение после-регистрационного исследования - 30% избыточный риск (1.3 Верхняя граница)

  16. Метаболические эффекты С-С эффекты Терапия основанная на инкретиновом эффекте – сердечно-сосудистые (С-С) последствия Инкретин-миметики  Гликемический контроль /= Вес тела  С-С факторы риска - лучше липидный профиль -воспалительных маркеров  Размеров ИМ  Постишемической функции миокарда  Постишемического выживания • Сердечного выброса  АД

  17. 6 Терапия ингибиторами ДПП-4 и риск сердечно-сосудистых событий у пациентов СД 2 типа Преимущество препарата сравнения Преимущество ингибитора ДПП-4 Общее число анализируемых пациентов Первичная конечная точка Линаглиптин1 ССсмерть,ИМ, инсульт, госпитализация в связи со стенокардией 0,34 0,15 0,74 5,239 Главные С-С события, определенные в соответствии с Медицинским словарем регуляторной деятельности Ситаглиптин2 10,246 1,12 0,41 0,68 Вилдаглиптин3 10,988 1,14 0,84 0,62 ОКС; ТИА; инсульт;ССсмерть* 4,607 Саксаглиптин4 0,80 0,23 0,42 ИМ, инсульт, ССсмерть* НефатальныйИМ**, нефатальное ОНМК***,ССсмерть* 3,489 Алоглиптин5 0,21 1,19 0,63 1/8 1/4 1/2 1 2 4 8 Отношение рисков дляглавных сердечно-сосудистых событий1-5 * СС cмерть – сердечно-сосудистая смерть ** ИМ – инфаркт миокарда 1. Johanson O-E., et al. aDA 2011 Late breaker 30-LB 2. Williams D. et al. BMC EndocrDisord 2010;10:7 3. Schweizer A. et al. Diabetes ObesMetab. 2010; 12:485-494;4.Frederich R. et al. Postgrad Med 2010; 122:16-27 5. White et al. 2010; ADA Scientific Sessions. Abstract 391-PP

  18. Исследования по изучению сердечно-сосудистых исходов у больных СД 2 типа при лечении ингибиторами ДПП-4 TrialEvaluatingCardiovascularOutcomes withSitagliptin (Исследование по оценке сердечно-сосудистых исходовпри терапии ситаглиптином)Начато в декабре 2008 года; время до первого комбинированного сердечно-сосудистого исхода (> 14000 пациентов, задокументированная сердечно-сосудистая патология;исследование продлится > 4 лет, либо до достижения 13000 первичных конечных точек). TECOS: EXAminationof CArdiovascularOutcoMes:AlogliptIN vs Standard CarEin Patients with Type 2 Diabetes Mellitus and Acute Coronary Syndrome (Изучение сердечно-сосудистых исходов: алоглиптин в сравнении со стандартной терапией у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и острым коронарным синдромом)Начато в сентябре 2009 года; время до первого большого сердечно-сосудистого события (~5 400 пациентов с острымкоронарным синдромом, продолжительность исследования – 5 лет). EXAMINE: SaxagliptinAssessmentofVascularOutcomesRecorded in Patientswith Diabetes Mellitus (Оценка сердечно-сосудистых исходов, зарегистрированных у пациентов с сахарным диабетом, при терапии саксаглиптином). Начато в мае 2010 года; цель – оценить эффекты терапии на большие сердечно-сосудистые события; ~ 12 000 пациентов высокого риска сердечно- сосудистых осложнений; продолжительность исследования >5 лет). SAVOR: CARdiovascular SafetyOFLINAgliptin (Кардиоваскулярная безопасность линаглиптина) Начато в ноябре 2010 года; использование активного препарата в качестве контроля (глимепирид); время до первого большого сердечно-сосудистого события(~6000 пациентов высокого риска; продолжительность исследования >5 лет). CAROLINA:

  19. Исследование SAVOR: исходные характеристики BM Scirica et al SAVOR-TIMI 53 NEJM 2013

  20. Исследование SAVOR: исходная терапия BM Scirica et al SAVOR-TIMI 53 NEJM 2013

  21. Исследование SAVOR: индивидуальные конечные точки ITT популяция 2 года (%) СС – сердечно-сосудистая ИМ - инфаркт миокарда ХСН – хроническая сердечная недостаточность BM Scirica et al SAVOR-TIMI 53 NEJM 2013

  22. Исследование EXAMINE: время до развития первичной и конечной точки (ССС , нефатальный ИМ и инсульт) Комбинированная конечная точка Отношение риска 0.96 (* доверительный интервал 1.16) События (%) Плацебо: 316 (11.8) Алоглиптин: 305 (11.3) Плацебо Алоглиптин Месяцы Плацебо (n) Алоглиптин (n) ССС – сердечно-сосудистая смертность NEJM 2013 W.B.W. et al.

  23. Заключение: у пациентов СД 2 типа, перенесших недавно ОКС, частота развития сердечно-сосудистых событий и осложнений на фоне ингибитора ДПП-4 алоглиптина не увеличивается по сравнению с плацебо EXAMINE: При использовании стандартного определения СН - отношение рисков госпитализации по поводу СН - 1,19 для агоглиптина по сравнению с плацебо (р = 0,220)

  24. TECOS: Краткий обзор дизайна исследования • Пациенты с СД-2 ≥50 летс ССЗ в анамнезе и • HbA1c 6.5%–8.0% при стабильной дозев течение ≥3 месяцев • метформина, пиоглитазона, или СМ в качестве монотерапии или любой двойной комбинированной терапии • ИЛИ • инсулин в качестве монотерапии или в комбинации с метформином Ситаглиптин 100 мг однократноa R Плацебо Дополнительные ПССП или инсулин как компоненты стандартной терапии для достижения целевого уровня HbA1c в соответствии с текущими рекомендациями Визит в конце исследо-ванияb T M15 T M21 T M27 T M33 T M39 T M45 V1 Рандомизация (день 1) V2 M4 V3 M8 AV M12 AV M24 AV M36 AV M48 Бриф-визит M18 Бриф-визит M30 Бриф-визит M42 T2DM = диабет 2 типа; CVD = ССЗ = сердечно-сосудистое заболевание; HbA1c = гемонлобин A1c; R = рандомизация; AHA = сахароснижающий препарат; V = визит; M = месяц; AV = ежегодный визит; T = контакт по телефону (участники исследования также будут регулярно посещать лечащего врача) aПациенты с почечной недостаточностью средней степени тяжести только 50 мг однократно (доза определяется почечной функцией). bВизиты к врачу и контакты по телефону до окончания исследования 1. Trial evaluating cardiovascular outcomes with sitagliptin. University of Oxford Web site. http://www.dtu.ox.ac.uk/tecos/protocol.php. Accessed June 17, 2013. 2. Sitagliptin cardiovascular outcome study (0431-082 AM1) (TECOS). http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00790205. Accessed June 17, 2013.

  25. TECOS: последние данные по исследованию Набор пациентов в исследование • Набор пациентов начался в декабре 2008 • Набор завершен, включено 14,757 пациентов Завершение исследования • Предполагаемое окончание исследования – декабрь 2014 • TECOS – это исследование, которое будет продолжаться до достижениянеобходимого числа подтвержденных событий

  26. ДЛЯ КАКИХ ИНСУЛИНОВ ДОКАЗАНА СЕРДЕЧНО – СОСУДИСТАЯ БЕЗОПАСНОСТЬ? UKPDS Group, Lancet, 1998; ORIGIN Trial Investigators, N Engl J Med, 2012; FDA, www.fda.gov, 2013

  27. С-С безопасность инсулина деглюдек против препаратов сравнения (мета-анализ FDA MACE+) ОР 1,30 (95% ДИ 0,88-1,93) Деглюдек/ДеглюдекАспарт +30% Расчетный % частоты событий Препарат сравнения Неделя 5768 3446 N at risk: MACE+ - сердечно-сосудистаясмерть, нефатальный ИМ,нефатальный инсульт и нестабильная стенокардия Li CardiovascularMeta-Analysis

  28. С-С безопасность инсулина деглюдек против препаратов сравнения (мета-анализ FDA MACE) ОР 1,67(95% ДИ 1,01-2,75) Деглюдек/ДеглюдекАспарт +67% Препарат сравнения Неделя N at risk: MACE - сердечно-сосудистаясмерть, нефатальный ИМ,нефатальный инсульт Li CardiovascularMeta-Analysis

  29. Инсулин Гларгин –контролируемые исследования (12 исследований) Updated DB, Censor: 7 days Li CardiovascularMeta-Analysis

  30. Анализ и позиция экспертов FDA наСС риск инсулина деглюдек • В программах разработки препаратов деглюдек и деглюдек/аспартне было предусмотрено исключение заранее установленного пограничногозначения сердечно-сосудистого (СС) риска • Дисбаланса по исходным характеристикам пациентов, получавшихпрепарат деглюдекилипрепараты сравнения, не наблюдалось • Был выполнен анализ двух тяжелых сердечно-сосудистых нежелательных явлений (MACE) (составных): • MACE по более строгому определению FDA (Заранее установленному): совокупный рисксердечно-сосудистойсмерти, нефатального ИМ,нефатального инсульта (без нестабильной стенокардии) • MACE+ (по запросу FDA), которое включает нестабильную стенокардию и является определением Novo Nordisk MACE • Использовались 2 срока цензурирования данных (через 7 дней и через 30 дней после прекращения терапии) и были выполнены другие процедуры анализа чувствительности • Хотя в результате различных процедур анализа чувствительности были получены различные значения Отношения риска (HR) и точечных оценок разницы рисков (RD), была отмечена стойкая тенденция – применение IDeg/IDegAsp было ассоциировано с увеличением СС риска. • «В программах разработки IDeg и IDegAsp был выявлен заслуживающий внимания сигнал, касающийся СС безопасности. Несмотря на то, что причинно-следственная взаимосвязь не доказана, и механизм нуждается в уточнении, требуется детальное изучение этого сигнала, касающегося СС безопасности»

  31. Первичные конечные точки и смертность Достижение целевых значений глюкозы крови натощак не оказывало влияния на сердечно-сосудистые исходы и не вызывало повышения или снижения сердечно-сосудистых явлений Сердечно-сосудистая смерть, не летальный ИМ, не летальный инсульт и реваскуляризация или госпитализация по поводу сердечной недостаточности Сердечно-сосудистая смерть, не летальный ИМ, не летальный инсульт Инсулин гларгин Инсулин гларгин Стандартная терапия Стандартная терапия Годы наблюдения Годы наблюдения Смерть по любым причинам Стандартная терапия Инсулин гларгин Годы наблюдения The ORIGIN Trial Investigators, N Engl J Med, vol. 367, no. 4, pp. 319–328, Jun. 2012.

  32. Мета-анализ применения ингибиторов ДПП-IV/агонистовГПП-1 и исследование ORIGIN: сердечно-сосудистый риск 0 0.5 1.0 1.8 1.3 0.41 1.12 0.68 0.23 0.80 0.43 0.16 0.70 0.34 1.41 0.38 0.73 0.38 1.31 0.70 1.11 0.94 1.02 Williams-Herman D, et al. BMC EndocrDisord. 2010;10:7 Frederich R, et al. Postgrad Med. 2010;122:16-27 Johansen OE, et al. CardiovascDiabetol. 2012;11:3 Marso SP, et al. DiabVasc Dis Res. 2011;8:237-40 Ratner R, et al. CardiovascDiabetol. 2011;10:22

  33. Сахарный диабет 2 типа: сердечно-сосудистая безопасность сахароснижающих препаратов • При выборе сахароснижающей терапии необходимо учитывать сердечно-сосудистую безопасность и эффективность. Безопасность доказана для таких препаратов как метформин, пиоглитазон, алоглиптин, инсулин гларгин. Продолжается поиск препаратов дополнительно снижающих сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность

  34. Сроки ожидаемых результатов по сердечно-сосудистым исследованиям в СД2 Июль 2013: Терминировано по соображениям безопасности и недостаточной эффективности Сент2018ЛинаглиптинCAROLINA Results expected 2013/2014 2018-2020Инсулин Деглюдек Июль2018АлеглитазарALEPREVENT 2014 (вторая половина ) ЛиксисенатидELIXA Сент 2013АлоглиптинEXAMIINE Янв2018ЛираглютидLEADER Май 2015АлеглитазарALECARDIO Сент 2013СаксоглиптинSAVOR-TIMI 53 Мар 2017Эксенатид QWEXSCEL Апр2019ДулоглютидREWIND Дек 2014СитаглиптинTECOS 2020 2019 2013 2014 2017 2018 2015 2016 Июнь 2017КанаглифлозинCANVAS Апр 2019 ДапаглифлозинDECLARE-TIMI 58 Ингибиторы ДПП4 Ингибиторы SGLT2 Агонисты ГПП1 Dual PPAR agonist Мар 2018 ЭмпаглифлозинC-SCADE 8 Инсулин

  35. http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/EndocrinologicandMetabolicDrugsAdvisoryCommittee/UCM330923.pdfhttp://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/EndocrinologicandMetabolicDrugsAdvisoryCommittee/UCM330923.pdf

More Related