Kan man förebygga Alzheimers sjukdom genom att påverka livsstilsfaktorer?

1. Kan man förebygga Alzheimers sjukdom genom att påverka livsstilsfaktorer? Miia Kivipelto, MD, PhDAssociate professor Aging Research Center Karolinska Institutet and Karolinska University Hospital, Stockholm

2. Backgrund - Alzheimers sjukdom versus (?) vaskulär demens • Riskfaktorer • Skyddande faktorer • Interaktioner mellan gener och livsstil Resultat frånCAIDE studien

3. The beginning Cerebral arteriosclerosis – the major cause of dementia Late 1960´s • AD-type pathology - very common in elderly patients with dementia • Attempts to make a sharp distinction between degenerative and vascular diseases Nowadays The relationship between AD and VaD appears to be complex: a considerable overlap in risk factors, clinical features and neuropathology of AD and VaD Brief historical overview

4. ‘Pure AD’ AD with severe cerebral amyloid angiopathy Mild AD with vascular involvement AD with vascular lesions AD with cerebrovascular disease VD with AD changes VD with small-vessel disease ‘Pure VD’ Kalaria R et al. Alzheimer Dis Assoc Disord 1999 Rethinking the classification of degenerative and vascular cases

5. Kungsholmen Project 5% 6% 12% ‘Pure AD’ AD with severe cerebral amyloid angiopathy Mild AD with vascular involvement AD with vascular lesions AD with cerebrovascular disease VD with AD changes VD with small-vessel disease ‘Pure VD’ DSM III-R criteria 77% 55% Reclassified 6% 3% 36% VaD AD Other Mixed Kalaria R et al. Alzheimer Dis Assoc Disord 1999 Rethinking the classification of degenerative and vascular cases

6. From unpractical diagnostic dichotomies to recognition of all etiopathogenic factors • The classical distinction “vascular vs degenerative diseases” has made it difficult to tailor interventions to the patients´ various needs • VaD diagnosis → patients do not receive cognition-directed treatment • AD diagnosis → vascular risk factors and vascular brain changes are overlooked Clinical significance of a spectrum concept (AD ↔ AD-type and vascular changes ↔ VaD)

7. 8 0 Delay (years) 6 .5 1 4 2 US prevalence of AD (millions) 5 2 0 2047 2037 2027 2017 2007 Year 1997 Effects of Delay of Onset of Disease on Prevalence of Dementia 5 year delay in the onset of AD would decrease AD prevalence by 50% Brookmeyer et al., 1998

8. Riskfaktorer för Alzheimers sjukdom ? Frisk hjärna Alzheimer hjärna Traditionella riskfaktorer: Hög ålder Demens i släkten ApoE4 alleleGenmutationer

9. Managing Alzheimer´s Disease – A Lifelong Commitment Onset of MCI*Clinical diagnosis of AD 100 75 Asymptomatic Preclinical Clinical phase phase phase % of end-stage AD 50 25 Degree of cognitive impairment 0 40 50 60 70 80 Age (years) Estimated start of neuropathological changes *MCI - mild cognitive impairment Modified from PJ Visser, 2000

10. Demens och Alzheimers sjukdom Riskfaktorer Skyddande faktorer StrokeHögt blodtryckHöga blodfetter Fetma Diabetes Rökning B12/folat brist Depression Hjärnskada Utbildning Motion Mental aktivitet Social aktivitet Antioxidanter Fiskolja Blodtrycksmediciner Lipidsänkande med. Anti-inflammatoriska med.? Östrogen?

11. Kardiovaskulära Riskfaktorer, Åldrande och Demens (CAIDE) • Longitudinell befolkningsstudie i Östra Finland • Deltagarna blev undersökta för den första gången i Nord Karelia Projektet och FINMONICA studien 1972, 1977, 1982 och 1987 när de var ca 50 år gamla • Efter uppföljning av ca 21 år, var ett urval av 2000 personer inbjudna till en ny undersökning 1998 FINLAND

12. Kombinerad effekt av vaskulära riskfaktorer i medelåldern Risken för demens ökade med ökande antal riskfaktorer: personer som hade högt BMI, SBP och kolesterol hade 6 gånger större risk för demens Kivipelto et al., Arch Neurol 2005

13. Changes in serum cholesterol values from midlife to late-life Solomon et al., Neurology 2007

14. Måttliga/ starka bevis att högt blodtryck, kolesterol och fetma i medelålder ökar risken för AD och demens senare i livet • Betydelsen av dessa riskfaktorer senare i livet mer oklart • Måttliga bevis att blodtrycksmedicinering kan skydda mot demens • Statinernas betydelse för förebyggande av demens?

15. Kolesterol har fått mycket uppmärksamhet på senaste tiden…

16. Har kosten betydelse för risken för demens?  Mat som innehåller mycket mättat fettoch kolesterol kan öka risken för AD(Kalmijn et al.,1997; Morris et al., 2003) Mat som innehåller mycket omättat fett och fisk kan minska risken för AD(Barberger-Gateau et al.,2002; Morris et al., 2003)

17. Fettintag i medelålder och risk för demens Laitinen et al., Dem Ger Cog Dis 2006 PUFA SFA OR Justerat för ålder, kön, utbildning, totala fetintag

18. Fiskintag • Personer som äter fisk 2-3 gånger i vecka har mindre risk för glömska och demens(Laitinen et al. 2006, Morris et al. 2005, Kalmijn et al. 1997) • Omega-3 påverkade inte kognitiva funktioner hos AD patienter under 6 månader - Vissa positiva effekter hos patienter med lindrig AD?(Freud-Levi et al., Arch Neurol 2006)

19. Vitaminer/antioxidanter och demens • E-vitamin • Kan bromsa demensförloppet (Sano ym 1997) • Kan förebygga demens? (Morris ym. 1998,Masaki ym. 2000) • C-vitamin • Kan förebygga (Morris ym. 1998, Paleologos ym. 1998) • B12 vitamin och folsyra • Låga halter relaterat till ökad risk för glömska och demens (Wang et al., 2002, Bunch et al,. 2004)

20. Medelhavskost kan skydda mot demens och Alzheimers sjukdom Scarmeas et al., Annals of Neurology 2006

21. Fysisk aktivitet på fritiden och risk för demens och Alzheimers sjukdom Values are odds ratios (95 % CI) of the active group. Inactive group was used as a reference group. Model 1 = adjusted for age, sex, education, follow-up time, and locomotor disorders Model 2 = adjusted additionally for ApoE genotype, midlife BMI, SBP, cholesterol, and history of stroke, MI and DM Model 3 = adjusted additionally for smoking status and alcohol consumption Rovio et al., Lancet Neurology 2005

22. Kombinerad effekt av ApoE4 och fysisk aktivitet i medelålder för Alzheimers sjukdom Ref 0.30 0.18 0.22 Rovio et al., Lancet Neurology 2005

23. Implications

24. Aktiv och socialt integrerad livsstil kan skydda mot demens

25. Livsstil och demens: Möjliga mekanismer 1. Den vaskulära hypotesen 2. Hypotesen om en kognitiv reserv 3. Stresshypotesen

26. Rökning och Alzheimers sjukdom The Rotterdam study Rökning Relativ Risk Nej 1 Nuvarande2.2 (1.3-3.6) Tidigare 1.4 (0.9-2.0) Ott et al, Lancet 1998

27. Måttlig alkoholkonsumption kan skydda mot demens? • PAQUID study – Bordeaux, France (Orgogozo et al, 1997) • Framingham study – USA (Elias et al, 1999) • Rotterdam study – The Netherland (Ruitenberg et al, 2002) • The Kungsholmen Project – Stockholm, SE (Huang et al, 2003) • The Nurses’ Health Study - USA (Stampfer et al., 2005)

28. Interaktion mellan ApoE4 och alkoholkonsumtion– risken för demens Overall interaction ApoE4*alcohol p=0.04; ApoE4*infrequent p=0.02, and ApoE*frequent drinking p=0.03 Anttila et al., BMJ in press

29. Maybe moderate drinking does not hurt… ...But until we know better, we should not encourage non-drinkers to take their daily glass

30. Sannolika orsaker till demens Fysisk inaktivitet Högt fett intag Frekvent alkoholintag Skadliga faktorer Högt BMI Hög kolesterol Högt blodtryck Rökning Vaskulära skador ApoE4: Dåligt skydd/ förnyelse Neuronala skador Neurodegeneration

31. APOE ε4 non-carriers APOE ε4 carriers Active Sedentary Physical activity Active Sedentary 5.5 ** IV III II I PUFA intake-quartiles IV III II I 4 * 5 * I II III IV SFA intake - quartiles I II III IV 7.1 ** 7.1 * Non-drinkers Infrequent Frequent Alcohol drinking Non-drinkers Infrequent Frequent 3.8 * Non-smokers Smokers Smoking ORs for dementia Non-smokers Smokers 3.2 *

32. Kivipelto et al., Lancet Neurology 2006

33. Probability of dementia in late-life according to the risk score categories in middle age Score Risk for dementia (95% CI) 0 - 5 1.0% (0.0 - 2.2) 6-7 1.9% (0.2 - 3.5) 8-9 4.2% (1.9 – 6.4) 10-11 7.4% (4.1 – 10.6) 12-15 16.4% (9.7 – 23.1) The overall occurrence of dementia 4.4% Kivipelto et al., Lancet Neurology 2006

34. Performance of the Dementia Risk Score in predicting the risk of dementia in 20 years Cutpoint: score >9 (39 % of population) Sensitivity = 0.77 Specificity = 0.63 PPV = 0.09 NPV = 0.98 AUC 0.77 (0.71-0.83)

35. The CAIDE Risk Score in the Kaiser Study Overall AUC .74 Asian: 0.813 Black: 0.751 White: 0.737

36. Minding heart health protects the brain Dementia Risk Score highlights the role of vascular factors in the development of dementia (AD, VaD and mixed), and may help to identify high risk individuals who might benefit from intensive lifestyle consultations and pharmacological interventions

37. Is it possible to prevent dementia? Maintain an active life-style Control BP & other vascular risk factors • Already during middle age • Special focus on ApoE 4 carriers • Social integration • Physical activities • Mental activities

38. Miia KivipeltoBengt WinbladLaura FratiglioniMatti ViitanenIngemar Kåreholt Tiia NganduSuvi Rovio Jaakko Tuomilehto Aulikki Nissinen Hilkka SoininenAlina SolomonMarjo Laitinen Aulikki NissinenJaakko Tuomilehto