第一讲

1. 第一讲

2. 河北化工医药职业技术学院 药物合成技术 第五章 缩合技术 制药工程教研室 杜会茹

3. 工作任务 • 1.围绕典型药品生产过程，以醛酮缩合技术生产-羟基醛(或酮)及α,β–不饱和醛(或酮)类产品。

4. 学习目标 1.掌握缩合反应的概念、常见的重要缩合反应的类型； 2.掌握醛、酮化合物之间发生缩合反应的类型、自身缩合、交错缩合的概念、主要影响因素、反应机理及在药物合成中的应用。

5. 缩合反应概述 • 定义：两个或两个以上有机化合物分子之间相互作用形成 一个新的较大分子，同时释放出小分子的反应。 • 小分子：水、醇、氨、卤化氢 本章讨论： • 具有活泼氢的化合物与羰基化合物之间的缩合反应

6. 第一节 醛酮化合物之间的缩合 • 羟醛缩合（Aldol缩合） • 胺甲基化反应（Mannich反应）

7. 一、羟醛缩合（Aldol缩合） 定义: 在稀酸或稀碱催化下(通常为稀碱)，一分子醛(或酮)的-氢原子加到另一分子醛(或酮)的氧原子上，其余部分加到羰基碳上，生成-羟基醛(或酮)，这个增长碳链的反应称为Aldol缩合反应。 反应通式:

8. 一、羟醛缩合（Aldol缩合） 羟醛缩合催化剂 • 碱：弱碱（如Na3PO4、NaOAc、Na2CO3、K2CO3、NaHCO3），强碱（如NaOH、KOH、NaOEt、NaH、NaNH2） • 酸：盐酸、硫酸、对甲苯磺酸、三氟化硼以及阳离子交换树脂等

9. 机 理 ：碱催化 无机碱: NaOH, Na2CO3 有机碱: EtONa, NaH

10. 一、羟醛缩合（Aldol缩合） • 亚甲基组分:转变成碳负离子的醛或酮，活性相对较低 • 羰基组分:提供羰基的醛或酮，活性相对较高或本身不含-H。

11. 一、羟醛缩合（Aldol缩合） • 同分子醛酮之间的缩合 • 芳醛的自身缩合（安息香缩合） • 异分子醛酮交叉缩合 分类:

12. 1 醛酮自身缩合 醛： • 含两个或三个α–活泼氢的醛进行自身缩合时，在稀碱溶液和较低温度下反应，得到β–羟基醛；温度较高或是在酸催化下，得到α,β–不饱和醛。由于加成产物不稳定且难以与其脱水产物分离，所以最终得到的是其脱水产物α,β–不饱和醛。

13. 1 醛酮自身缩合 酮：活性小于醛，反应速度慢。 1. 对称酮产物较单纯。 2. 不对称酮的自身缩合，在碱性或酸性催化下，反应都发生在取代较少的羰基碳原子上。

14. 应用： 异辛醇 巴豆醛

15. 巴豆醛（反式丁烯醛）的工艺过程 • 1. 搪瓷反应釜中加入原料，使釜温保持在10℃左右; • 2. 滴加氢氧化钠溶液，保持釜温在10~25℃,搅拌反应; • 3. 缩合产物放入中和釜中，酸化; • 4. 中和液放入搪瓷釜中，加入浓硫酸，加热脱水，生成丁烯醛; • 5. 粗品进入共沸精馏塔，上层即为丁烯醛，经油水分离，干燥; • 6. 进入精馏塔釜，蒸汽加热，精馏得产品。

16. 30%氢氧化钠 乙酸 浓硫酸 中和 脱水 缩合 乙醛 无水氯化钙 精馏 干燥 蒸馏 产品 巴豆醛的生产流程

17. 巴豆醛的生产工艺流程图

18. 2 芳醛的自身缩合（安息香缩合） 芳醛在氰化钾(钠)催化下加热，双分子缩合生成-羟基酮的反应称为安息香缩合反应。 (96.5%)

19. 反应机理

20. 影响因素 • ①反应物结构 芳环上连有烷基、烷氧基、羟基等释电子基时，可以发生自身缩合，生成对称的α–羟基酮。 • ②催化剂 碱金属氰化物外，镁、钡、汞的氰化物也可以使用。也可在相转移催化剂（季铵盐）作用下进行。

21. 应用举例 • 二苯乙醇酮的制备（苯妥英钠重要中间体） • 由于氰化钠剧毒，工业生产中使用硫胺（维生素B1）作为催化剂，可使反应条件温和，收率较高，且无毒性。是生化催化剂在合成上成功应用的例子。

22. 3. 醛酮的交叉缩合 • 含有α-活泼氢的醛酮交叉缩合 • 羟甲基化反应（Tollens缩合） • Claisen-Schimidt缩合

23. 含有α-活泼氢的醛酮交叉缩合 醛酮交叉缩合过程中。由于醛比酮活泼，醛还会发生自身缩合，得到副产物，而酮一般不会缩合，过量的酮还可以回收使用。若采取将醛慢慢滴加到含有催化剂的过量酮中的加料方式，则可以使醛的缩合副反应减少到最低程度。

24. 羟甲基化反应（Tollens缩合） • 含有-氢的醛或酮在Ca(OH)2、K2CO3、NaHCO3等碱的存在下，用甲醛处理，在醛、酮的-碳原子上引入羟甲基的反应称为Tollens缩合反应。

25. 应用举例

26. 应用举例 2,2-二甲基-3-羟基丙醛

27. 2，2-二甲基-3-羟基丙醛的工业合成 • 1. 反应釜中投料，加热搅拌，保温反应； • 2. 滴加氢氧化钠溶液，搅拌反应，静置分层，上层油状 物冷却沉淀，过滤； • 3. 粗品洗涤，烘干，加入反应釜，乙醇重结晶，活性炭 回流脱色，热滤； • 4. 滤液冷却，析晶，过滤，滤饼为产品，干燥后即为成 品。乙醇回收。

28. 10%氢氧化钠 异丁醛 有机层 缩合 分层 冷却析晶 甲醛溶液 干燥 洗涤 过滤 重结晶 过滤 干燥 产品 2，2-二甲基-3-羟基丙醛的生产流程

29. 2，2-二甲基-3-羟基丙醛的生产工艺流程图

30. 例：甲基乙烯基甲酮的工艺过程 • 1.原料混合后进入反应器，升温反应； • 2.反应液流入盛有柠檬酸-丙酮的反应罐，回流； • 3.回收丙酮，蒸水分； • 4.脱水，常压蒸馏，得甲基乙烯酮与水的共沸物； • 5.盐析，分层，有机层脱水，蒸馏，收集80~83℃的馏分， 即为成品。

31. 回收丙酮 甲醛溶液 草酸 缩合 蒸馏 脱水 丙酮 有机层加无水CaCl2 分层 盐析 蒸馏 干燥 精馏 产品 甲基乙烯基甲酮的生产流程

32. 甲基乙烯基甲酮的生产工艺流程图

33. Cannizzaro反应（歧化反应） • 定义：甲醛与不含α–活泼氢的醛在浓碱中作用生成醇和酸的反应。 • 甲醛的羟甲基化反应和交叉Cannizzaro反应能同时发生，是制备多羟基化合物的有效方法。 应用 季戊四醇

34. 季戊四醇的工艺过程 • 配料比乙醛：甲醛：碱：盐酸=1.5：6：1.1：1~1.3（摩尔比）。 • 1. 反应釜投料，加热升温，保温反应。 • 2. 加浓盐酸中和，抽滤，滤饼冷水洗涤，滤液精馏，即得产品。

35. 氢氧化钠溶液 37%甲醛 浓盐酸 缩合 中和 过滤 乙醛 滤液 产品 精馏 季戊四醇的生产流程

36. 季戊四醇的生产工艺流程图

37. Claisen-Schimidt反应 • 芳醛和含有-H的醛、酮在碱催化下缩合生成,-不饱和醛、酮的反应称为Claisen-Schimidt反应。

38. Claisen-Schimidt反应 • 在操作中，为了避免含α–活泼氢的醛或酮的自身缩合，常采取下列措施：先将等摩尔的芳醛与另一种醛或酮混合均匀，然后均匀地滴加到碱的水溶液中；或先将芳醛与碱的水溶液混合后，再慢慢加入另一种醛或酮，并控制在低温（0~6℃）下反应。

39. Claisen-Schimidt反应举例 产物一般为反式构型

40. Claisen-Schimidt反应 • 芳醛与不对称酮缩合，而不对称酮中仅有一个α–C上含有活泼氢时，不管是酸催化还是碱催化，产物都比较单纯 。

41. Claisen-Schimidt反应 • 芳醛与不对称酮缩合，而不对称酮中两个α–碳原子上都有氢，酸催化或碱催化则其缩合产物不同 。 • 如与甲基脂肪酮缩合时，以碱作催化剂，得甲基位上缩合产物（1–位缩合），以酸作催化剂，则得亚甲基位缩合产物（3–位缩合）。

42. 肉桂醛的工艺过程 • 反应釜中投料，搅拌反应，静置，分层，苯层中和； • 减压蒸馏，收集130℃/ (2.6kPa)馏分，即得产品。 回收苯甲醛。

43. 40%氢氧化钠 苯甲醛 苯层 缩合 分层 中和 水 苯 乙醛 产品 减压蒸馏 肉桂醛的生产流程

44. 肉桂醛的生产工艺流程图

45. 本节小结 • 羟醛缩合（Aldol缩合） • 同分子之间的缩合 • 芳醛的自身缩合（安息香缩合） • 异分子醛酮交叉缩合

46. 习题

47. 习题

48. 第二讲

49. 学习目标 1.掌握Mannich反应的主要影响因素及反应条件，了解其在药物合成中的应用； 2.掌握活性亚甲基化合物亚甲基化反应（Knoevenagel反应）的主要影响因素及反应条件，了解在药物合成中的应用；

50. 第一节 醛酮化合物之间的缩合 • 羟醛缩合（Aldol缩合） • 氨甲基化反应（Mannich反应）