490 likes | 983 Views
HIV infektsioon. Külliki Ainsalu Sisekliinik, nakkusosakond. Sissejuhatus. HIV – inimese immuunpuudulikkuse viirus (human immunodeficiency virus)
E N D
HIV infektsioon Külliki Ainsalu Sisekliinik, nakkusosakond
Sissejuhatus • HIV – inimese immuunpuudulikkuse viirus (human immunodeficiency virus) • HIV-tõbi-s.o. immuunpuudulikkuse viirusinfektsiooni tulemusena kujunev, mitmete oportunistlike infektsioonidena ja/või pahaloomuliste kasvajatena avalduv haigus • 80-ndate algul esimesed haigusjuhud USA-s • 50-60-ndatel leitud Aafrikas (säilinud verepankades) • 1983 –viiruse esmakordne isoleerimine AIDS-i haige lümfotsüütidest
HIV subtüübid • 2 subtüüpi: HIV-1 ja HIV-2 (homoloogsed) HIV-1 sarnane shimpanside-, HIV-2 makaagi retroviirusega • HIV-1 jaguneb 3 gruppi: M,O,N • M grupil 11 subtüüpi (A1,A2 –D, F1, F2 –H, J ja K)+ 16 rekombinantvormi • A – Ida-Euroopas, B –Lääne-Euroopa, Skandinaavias, USA-s, C-Aafrika, Kagu-Aasia, G-Lõuna-Euroopa, Põhja-Aafrika • Eestis domineerib alates 1999-aastastst G subtüüp (suhe A:G =1:10, esineb) • Eestis esinevad subtüübid CRF06 cpx ja CRFA06 subtüübid
HIV leviku teed • Maailmas domineerib sex ü/k levik (80%) 1. homosex ü/k 2. heterosex ü/k M=N • Ü/k süstalde ja nõeltega • Levik vere ja verepreparaatidega (puudulik või osaline kontroll) • Vertikaalne levik HIV+emalt lapsele/15-25% (ilma ARV-ta), kui ema raseduse ajal ARVrisk 1-2%
Nakkusoht • Heterosex suhte korral: 1/25 – 1/10000 • HIV on ohtlik akuutses (esimesed 3 näd) ja varajases st.-s (esimesed 6 kuud) • Risk AIDS-i staadiumis:1/50 – 1/1000 (hetrosex) • Genitaalsekreedi viirussisaldus sõltub • viirustiitrist veres • CD4 arvust • suguhormoonidest • koinfektsioonidest
Nakatumisriski mõjutavad • Meeste ja naiste nakatumisrisk on erinev: naised vastuvõtlikumad! • Risk genitaalide epiteelbarjääri korral • Põhjuseks on põletiku tagajärjel CD4 rakkude,CCR5 retseptorite genitaalide rakkudes, normaalse mikrofloora muutus (laktobatsillide hulga)
Nakkusohtlikud • Veri • Verd sisaldavad kehavedelikud • Koed • Sperma, vaginaalsekreet
Ohutud • Uriin • Roe • Ninalima • Röga • Sülg • Higi • Pisarad • oksemassid
HIV inaktiveerub • Kuumutamisel üle 60C • Des. vahendite toimel • Väliskeskonnas/UV, kuivamine jne.
Mis toimub immuunsüsteemis? • Rakulise immuunsuse nõrgenemine /CD4 (T-rakkude destruktsioon ja hävitamine oma immunsüsteemi poolt) • Humoraalse immuniteedi • Fagotsütoosi häirumine • Tsütokiinide vabanemine (oluline roll patogeneesis) • T- rakkude apoptoos ja superantigeenide teke • Naiivsete T-rakkude kiire ära kulutamine • Immunoloogilise mälu tulemusena uued a/g ei vallanda enam adekvaatset reaktsiooni ja tekivad oportunistlikud infektsioonid ja kasvajad
Millal tuleb päevakorda HIV testi tegemine ? • Kui patsient soovib testida • Kui raviarst peab vajalikuks • Kui meditsiinitöötajal on torke/lõikevigastus saastunud nõela või instrumendiga
Millised testid on võimalikud? • esmane e. standardtest - ELISA/ IgM,IgG • kinnitav test (referentslaboris) - WB • PCR - kvalitatiivne/kvantitatiivne
Standardtest e. esmane test • ELISA test HIV a/k-le, tundlikkus>98% ja spetsiifilisus >95% (aeg 60 min) • III põlvkonna testid määravad IgM ja IgG a/k • IV põlvkonna testid-IgM,IgG ja HIV a/g • Positiivne test vajab kinnitamist referentslaboris
Kinnitav test (referentslaboris) kasutatakse alljärgnevaid kombinatsioone: * ELISA (korduvad testid, erinevad testsüsteemid) * Western Blot (WB)-määratakse erinevaid HIV-1/HIV-2 viiruse valkude vastaseid a/k, tundlikkus>95%, spetsiifilisus 98% * HIV a/g (valk p 24) 75%-l prim. HIV korral posit ~2n. pärast
PCR • Määrab 1 nukleiinhappe koopia 100000 raku kohta • kvalitatiivne PCR -kontaktijärgne, vastsündinu dgn. • Kvantitatiivne PCR-määrab viiruse kogust/oluline ravi alustamisel ja ravi jälgimisel • Ravimresistentsuse määramisel • Raviefekti hindamisel
CD4 ja VL/HIV RNA • CD4 on parim prognostiline marker • Norm: 1500 -500rakku/mm³ • VL näitab infektsiooni progressiooni • määratakse olenevalt situatsioonist 2-4xaastas
HIV kulg • 60-70% AIDS 8-10 a. • 15% kiiresti progresseeruv AIDS>5 a. • 5% aeglane kulg, remissioon 15 a. • infektsiooni progressioon sõltub: • geneetilistest faktoritest (CCR5 32 mutatsioon) • immunoloogilistest faktoritest (rakuline ja humoraalne) • virol. faktoritest (viiruse feno- ja genotüüp)
Typical course of untreated HIV infection (modified from Fauci et al., Ann Intern Med 1996)
Klassifikatsioon • Kliinilised kategooriad sümptomaatika järgi/A,B,C 1. A- viiruskandlus, äge HIV, LAP 2. B- sümptomaatiline st./ARC 3. C- AIDS-i defineeriv haigus /24 haigust • kategooriad CD4+ rakkude järgi 1. kat.1 :CD4+ 500 2. kat.2: 200-499 3. kat.3: 200
HIV-infektsiooni staadiumid • Äge primaarne HIV B.23.0 • Krooniline asümptomaatiline/kandlus Z.21 • Sümptomaatiline HIV /ARC B.23.1 – 23.8 • AIDS B.20-22; B.24
Äge primaarne HIV B.23.0 (serokonversioonisündroom) • 30-50%-l tekib kliinik 2-4 nädalat peale infitseerumist • 40-90%-l tekib sümptomaatiline haigus • Sümptomaatika kestab ~ 14 päeva • On iselimiteeruv äge haigus • veres kõrge viiruse tase/VL
Prim. HIV-infektsiooni sümptomaatika • Palavik- 96% • LAP- 74% • Farüngiit- 70% • Lööve(makulopapuloosne,erütematoosne), tavaliselt näo ja kaela pk.- 70% • Müalgia/artralgia- 54% • Diarröa- 32% • Peavalu- 32% • Iiveldus/oksendamine- 27% • Hepatosplenomegaalia- 14% • KNS haaratus 12% • Kaalu langus 13% • Katt keelel 12%
A/k ei ole määratavad kohe /anti-HIV muutub posit.1- 4 kuu pärast • 2/3-l pt-st a/k posit. 2 kuu pärast • 90%-l pt-st 4 kuu pärast • HIV RNA ja p24 suhteliselt kiirestiposit./alla 2 näd. • A/k posit. elu lõpuni • Esimesed 5-10 p. lümf. (CD4 ja CD8 ) • 2-3 näd-st lümf. (CD8, CD4/CD8<1) • Võimalik SR, trombots. , transaminaaside, CSF-pleotsütoos
Asümptomaatiline staadium/Z.21 • Viiruskandlus - HIV RNA koopiate arv madal, CD4+ rakkude arv stabiilne • Kaebusteta ja asümptomaatiline seisund • võib kesta ~7-8 aastat • 5 % on long-term non-progressorid
Varane sümptomaatiline HIV/ARC B.23.1-23.8 • CD4+ < 300 • naha ja limaskestade seeninfektsioonid, karvleukoplaakia, aftid • PGL • Ebaselge palavik 1 kuu • kaalu langus üle 10% esialgsest kaalust • Krooniline diarröa 1 kuu • Öine profuusne higistamine • Retsidiveeruv HSV infektsioon, HZV reaktivatsioon • Idiopaatiline trombotsütopeeniline purpura-T°, hemol. aneemia, trombotsütopeenia • Perifeerne neuropaatia • Basaalrakuline vähk • PID/ tuboovariaalne abstsess
Morbus HIV (AIDS) B.20-22, B.24 • CD4<200 --> oportunistlikudinfektsioonid (toxoplasmoos, pneumotsüstpneumoonia, CMV infektsioon jne.), kasvajad (lümfoomid, Kaposi sarkoom jt) ja korduvad infektsioonid (salmonella septitseemia, TBC, Mycobacterium avium kompleks, banaalsed bak. infektsioonid) • CDC klassifikatsiooni järgi 24 kriteeriumhaigust (1993)
AIDS-i dgn. /CDC 1993/ • Bronhide, trahhea, söögitoru kandidiaas • PA toksoplasmoos • PA prim. lümfoom • Progresseeruv multifokaalne leukoentsefaliit • HIV-entsefalopaatia • Ekstrapulmonaalne krüptokokkoos • CMV-retiniit • CMV-infektsioon(v.a maks., põrn, l/s) • PCP • Korduvad bak.pneumooniad (>1 kord aastas) • TBC (sõltumata paikmest) • MAC ja muud mycobacterium spp. dissem. või ekstrapulmonaalsed infektsioonid
HSV infektsioonid:krooniline >1 kuu kestev haavand, bronhiit, pneumoniit, ösofagiit • >1 kuu kestev soole krüptosporidiaas • >1 kuu soole isosporidiaas • Dissemineerunud või eksrapulm. histoplasmoos • Dissemineerunud või ekstrapulm. koktsioidmükoos • Korduv Salmonella spp. septitseemia • HIV kurnatussündroom (wasting syndrome) • Invasiivne emakakaelavähk • Immunoblastiline lümfoom • Burkitti lümfoom • Kaposhi sarkoom/HSV 8
Ravi • ARR - viirusvastane kombineeritud ravi/HAART • oportunistlike infektsioonide ja kasvajate vastane ravi • kaasuvate haiguste ravi • ARR tüsistuste ja kõrvaltoimete ravi
Ravi eesmärk • Viiruse replikatsiooni pikaajaline supressioon • Immuunsüsteemi funktsiooni säilitamine • Elukvaliteedi parandamine • HIV-ga seotud haiguste ja letaalsuse • Kaudselt HIV leviku piiramine
HIV ravi ajalugu • 1982-1988 täielik abitus • 1988-1996 vähene edu • 1996 –HAART/ krooniline infektsioon
Millal alustada ravi? • Kliiniliste nähtude progresseerumisel (hoolimata HIV RNA ja CD4) • Asümpt. pt-l kelle CD4+rakkude arv on korduvalt 350 /mm³ olenemata HIV RNA-st • HIV RNA korduvalt >100000 c/ml olenemata CD4 ja kliinilistest nähtudest • CD4+arv >350 ja HIV RNA <100000 – mitte ravida!
ARR • NRTI – nukleosiidsed pöördtranskriptaasi inhibiitorid • nNRT – mittenukleosiidsed pöördtrans-kriptaasi inhibiitorid • NtRTI - nukleotiidsed pöördtranskriptaasi inhibiitor • PI –proteaasi inhibiitorid • Integraasi inhibiitor • Fuseoni inhibiitor
Nukleosiidsed pöördtranskriptaasi inhibiitorid/ NA • Zidovudin/ Retrovir/ AZT,ZDV • Didanosin/ Videx,Videx EC/ ddI • Zalcitabin/ HIVID/ ddC • Stavudin/ Zerit/ d4T • Lamivudin/ Epivir/ 3TC • Abacavir/ Ziagen/ ABC • Emtricitabin/ Emtriva/ FTC • Kombineeritud preparaadid • Combivir/ Zidovudin+Lamivudin • Trizivir/ Abacavir+Lamivudin+Zidovudin • Truvada/ Tenofovir 300mg+Emtricitabin 200mg • Kiwexa/ Abacavir+Lamivudin • Atripla/ Tenofovir+ Emtricitabin+Efavirenz
Mittenukleosiidsed pöördtranskriptaasi inhibiitorid/ NNA • Nevirapin/ Viramune/ NVP • Delavirdin/ Rescriptor/ DLV • Efavirenz/Sustiva/ Stocrin/ EFV • Etravirine/ Intelence /ETV
Nukleotiidi analoogid/NtRTI) • Tenofovir/ Viread • Truvada/ Tenofovir+Emtricitabin • Atripla/ Tenofovir+Emtricitabin+Efavirenz
Proteaasi inhibiitorid /PI • Indinavir/ Crixivan/ IDV • Ritonavir/ Norvir/ RTV • Saquinavir/ Invirase, Fortovase/ SQV • Nelfinavir/ Viracept/ NFV • Amprenavir/ Agenerase/ APV • Kaletra/ Lopinavir+Ritonavir • Fosamprenavir/ Telzir, Lexiva/ • Atazanamivir/ Reyataz/ATV • Darunavir/ Prezysta /DRV • Tipranavir/ Aptivus/ TPV
Integraasi inhibiitor • Raltegravir/ Isentress/ RAL
Fuseoni inhibiitor • Enfuvirtide, Fuseon /T-20
Koretseptori (CCR5) antagonist • Maraviroc/ Celsentri, Selzentry/ MVC
Eelistatud ravimite kombinatsioonid ARR (3 preparaati) • 2 NA+1NNA • 2 NA+1PI/r boosting • 2 NA+1PI • 1 NA+1NNA+1 PI • 3 NA (kui viiruse hulk on <100 000 c/ml)
Uuringud enne ravi • Täpne anamnees, infitseerumise aeg? • Kliiniline leid • HIV RNA PCR ja CD4+ abs. arv ja % 2 x ( kui pole C staadium) • Perif.veri, transaminaasid, kolesterool, triglütseriidid, bilirubiin, -GT, glükoos • Seroloogia:HBV, HCV, toxoplasmoos,CMV, EBV,HSV • Kopsudest rö-gramm, silmapõhjade kontroll • Naistel günekoloogi konsultatsioon
Raviefekti hindamine • Kontrolli HIV RNA 4-6 nädalat peale ravi alustamist • Edasi 3-4 kuu pärast • Eeldatav viiruse on 1,0 log.10 • 4-6 kuud peale ravi alustamist VL määramatu ( 50 koopia/ml) • Edaspidi 6 kuu tagant
Ravimite sagedasemad kõrvaltoimed • Gastrointestinaalsed nähud:iiveldus, oksendamine, kõhuvalu, diarröa, anoreksia: amprenavir 33-56%, nelfinavir 14-52% • Pankreatiit: didanosin 6%,lamivudin (lastel) • Suu limaskesta haavandid: zaltsitabin • Nahalööbed: nevirapin- 37%, amprenavir- 28%, delavirdin- 18% • Perif. neuropaatia: zaltsitabin 22-35%, didanosin 20%, stavudin 15-20% • Asteenia, unehäired,peavalu • Aneemia, leukopeenia, trombotsütopeenia, makrotsütoos:AZT • Nefrolitiaas: indinavir 7% • Hüperglükeemia, hüperlipideemia, perifeerne lipodüstroofia (buffalo hump) : NA ja NNA • Laktatsidoos, hüperurikeemia, hüperbilirubineemia: indinavir 10-15% • Osteonekroos,osteopeenia ja osteoporoos
Ravi muutmine • Ravi on efektita kui HIV RNA on jäänud 2 x ravieelsele tasemele või • Ravi muuta kui viiruse hulk ja CD4+ arv jätkuvalt • Alustatud ARR ei ole soovitatud katkestada • ARR-l oleva pt-i uue oportunistliku haiguse teke viitab sügavale immuunpuudulikkusele ja ei ole põhjus koheseks ravi muutmiseks
Ravi lõpetamine Konsiiliumi otsusega, kui pt on: 1. terminaalstaadium ja ARR ei paranda elukvaliteeti 2. pidev reziimi rikkumine patsiendi poolt 3. Rasedatel pärast sünnitust kui ema ei vaja viirustaseme ja CD4+ rakkude optimaalse arvu tõttu ravi 4.kui oportunistliku haiguse ravi ei võimalda samaaegselt ARR-i (koos-ja kõrvaltoimed)