Фармакодинамика

1. Фармакодинамика Основной задачей является выяснение механизма действия БАВ на разных уровнях организации организма: органов, тканей, клеток и белковых комплексов. Основная цель: создание (моделирование структуры) БАВ с необходимым фармакологическим эффектом При этом БАВ должно обладать: 1) Низкой токсичностью 2) Избирательностью, т.е. действие на определенную систему (рецептор, орган) 3) Оптимальными фармакокинетическими параметрами («и входит и выходит, замечательно выходит» Ослик Иа) Химическая структура→рецептор→физиологические эффекты Рецептор (белковое образование) - химически определенный участок, способный связывать лек. в-во или антигены Белковая молекула – генетически детерминированная, лабильная система, ответственная за узнавание молекулы и адекватный ответ клетки. Белянин М.Л.

2. Физические и химические особенности связывания молекул с рецептором • Взаимодействия: Ковалентные - энергия связи более 50 ккал/моль (фосфорилирование ФОВ серинового фрагмента ферментов холинэстеразысерин-О-Р=О(ОН)2 не ковалентные 1. Координационные связи (донорно- акцепторные) 2.Ионные 3. Дипольное взаимодействие 4. Водородные связи (5 ккал/моль) 5. Ван-дер-ваальс. Временные диполи Белянин М.Л.

3. Агонисты и антагонисты Агонисты- соединения, взаимодействующие с рецептором и вызывающие соответствующий физиологический эффект (внутренняя активность). А) полные агонисты - мах. физиологический ответ. Б) частичные агонисты – слабый физиологический ответ. Внутренняя активность = эффект/число занятых рецепторов Антагонисты (блокаторы) – вещества, взаимодействующие с рецептором и не вызывающие эффекта. Белянин М.Л.

4. рецептор • Взаимодействие БАВ с рецептором ведет к изменению конформации (геометрической структуры) последнего с последующим изменением ферментативной активности, изменением ионной проницаемости мембраны клеток (открытие ионных каналов). • Рецепторы могут располагаться в мембранах (интегральные белки) и на их поверхности. Часто рецепторы – это активные центры ферментов. Белянин М.Л.

5. Структура белковпервичная структура Белянин М.Л.

6. Организация белковой структуры • 2. Вторичная структура — локальное упорядочивание фрагмента полипептидной цепи, стабилизированное водородными связями. Ниже приведены самые распространённые типы вторичной структуры белков: • α-спирали— плотные витки вокруг длинной оси молекулы, один виток составляют 3,6 аминокислотных остатка, и шаг спирали составляет 0,54 нм (так что на один аминокислотный остаток приходится 0,15 нм), спираль стабилизирована водородными связями между H и O пептидных групп, отстоящих друг от друга на 4 звена. Спираль построена исключительно из одного типа стереоизомеров аминокислот (L). Хотя она может быть как левозакрученной, так и правозакрученной, в белках преобладает правозакрученная. Спираль нарушают электростатические взаимодействия глутаминовой кислоты, лизина, аргинина. Расположенные близко друг к другу остатки аспарагина, серина, треонина и лейцина могут стерически мешать образованию спирали, остатки пролина вызывает изгиб цепи и также нарушает α-спирали. • β-листы(складчатые слои) — несколько зигзагообразных полипептидных цепей, в которых водородные связи образуются между относительно удалёнными друг от друга (0,347 нм на аминокислотный остатокв первичной структуре аминокислотами или разными цепями белка, а не близко расположенными, как имеет место в α-спирали. Эти цепи обычно направлены N-концами в противоположные стороны (антипараллельная ориентация). Для образования β-листов важны небольшие размеры боковых групп аминокислот, преобладают обычно глицин и аланин. • π-спирали; • 310-спирали; • неупорядоченные фрагменты. • 3. Третичная или трёхмерная структура — пространственное строение полипептидной цепи (набор пространственных координат составляющих белок атомов). Структурно состоит из элементов вторичной структуры, стабилизированных различными типами взаимодействий, в которых гидрофобные взаимодействия играют важнейшую роль. В стабилизации третичной структуры принимают участие: • ковалентные связи (между двумя остатками цистеина — дисульфидные мостики); • ионные связи между противоположно заряженными боковыми группами аминокислотных остатков; • водородные связи; • гидрофильно-гидрофобные взаимодействия. При взаимодействии с окружающими молекулами воды белковая молекула «стремится» свернуться так, чтобы неполярные боковые группы аминокислот оказались изолированы от водного раствора; на поверхности молекулы оказываются полярные гидрофильные боковые группы. • 4. Четверичная структура (или субъединичная, доменная) — взаимное расположение нескольких полипептидных цепей в составе единого белкового комплекса. Белковые молекулы, входящие в состав белка с четвертичной структурой, образуются на рибосомах по отдельности и лишь после окончания синтеза образуют общую надмолекулярную структуру. В состав белка с четвертичной структурой могут входить как идентичные, так и различающиеся полипептидные цепочки. В стабилизации четвертичной структуры принимают участие те же типы взаимодействий, что и в стабилизации третичной. Надмолекулярные белковые комплексы могут состоять из десятков молекул. Белянин М.Л.

7. Функции белков • 1. Регуляторные (громоны) • 2. Защитные белки (антитела) • 3. транспортные белки • 4. каталитические белки • 5. сократительные белки • 6. структурные • 7. рецепторные • 8. питательные и запасные белки • 9. токсические (яды змей, пауков) Белянин М.Л.

8. Молекулярная модель антитела с антигеном и фермента уреазы Белянин М.Л.

9. Виды белков • Простые и сложные белки. Сложные – липопротеины (белок + липиды), гликопротеиды, фосфопротеиды, хромопротеиды (белок + простетическая группа). Денатурация- изменение пространственной структуры белков Белянин М.Л.

10. Каталитические белки или ферменты • Катализируют термодинамически возможные реакции, обладают субстратспецифической активностью. • Единица действия (катал) – превращение 1 моль субстрата в 1 сек при 25 0С. • Удельная активность –скорость реакции, рассчитанная на 1 мг белка. Определение ферм. активности проводят при оптимальной температуре и рН (оптимальная ионизация). Белянин М.Л.

11. Типы ферментного катализа • Нуклеофильный • Электрофильный (металлы с перементной валентностью) • Кислотно-основной катализ При образовании комплекса S-E (субстрат-энзим) происходит обмен электронами и протонами. Белянин М.Л.

12. Кинентика ферментативной реакцииU=k[E], где [E]-концентрация фермента при избытке субстрата [S]Км-константа Михаэлиса т.е. концентрация субстрата, при котором скорость реакции равна половине максимальной. Все активные центры фермента должны быть заняты субстратом Белянин М.Л.

13. Ингибиторы ферментов • Конкурентные – структурно схожие с субстратом соединения. Малоновая кислота ингибитор сукцинатдегидрогеназы. • Сульфаниламидные препараты ингибиторы фолатредуктазы, аналоги пара-аминобензойной кислоты Ингибирование снимается избытком субстрата. Белянин М.Л.

14. Неконкурентные – нарушают структуру фермента (тяжелые металлы ) не в области активного центра. • Безконкурентные – необратимо дезактивируют активный центр. ФОВ. Белянин М.Л.

15. Активаторы работы ферментов – металлы, входящие в активный центр. Аллостерическая регуляция. Регуляторный центр. Регуляция активности ферментов происходит путем экстенсивного синтеза. Считывание генетической информации с генов, ответственных за синтез данного фермента. Изоферменты - катализируют одну и ту же реакцию, но имеют различные структуры. Белянин М.Л.