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Gema Nieto, Manuel Sánchez, Ana Velasco i Joan Fibla

Variabilidad de genes del metabolismo de la vitamina D asociada con la infección por VIH y progresión a sida. Gema Nieto, Manuel Sánchez, Ana Velasco i Joan Fibla Departament de Ciències Mèdiques Bàsiques-IRB Lleida Universitat de Lleida. Acción pleiotrópica de la vitamina D.

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Gema Nieto, Manuel Sánchez, Ana Velasco i Joan Fibla

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Presentation Transcript

  1. Variabilidad de genes del metabolismo de la vitamina D asociada con la infección por VIH y progresión a sida Gema Nieto, Manuel Sánchez, Ana Velasco i Joan Fibla Departament de Ciències Mèdiques Bàsiques-IRB Lleida Universitat de Lleida

  2. Acción pleiotrópica de la vitamina D

  3. Vitamin D biosynthesis

  4. The genomic actions of vitamin D are mediated by VDR Repression of Vitamin D responsive genes synthesis transport Activation of Vitamin D responsive genes Receptor binding x VDRE

  5. VD y sistema immune • Modulación del balance Th1/Th2 • Desplazamiento  Th2 • Respuesta innata • Inhibición síntesis defensinas • Inhibición maduración macrofagos y DCs

  6. Autoimmunty Vitamin D Receptor variability and disease

  7. Autoimmunty 1-a-Hydroxilase (CYP27B1) variability and disease

  8. VDR Gene structure and disease associated variants A1012G Poly A

  9. VDR variants: Genotype vs. Phenotype • Causative variants? • Cdx: G allele diminished Cdx2 transcription factor binding • A1012G: lost of GATA binding site • Fok I: 424 aa VDR (F allele) interacts more efficiently with transcription factor TFIIB • Functional interaction between polymorphisms • Marker variants? • Bsm I & Poly A: mRNA stability is larger in Bsm I “B” allele than in BsmI “b” allele? Haplotype BS vs. haplotype bL

  10. Arquitectura de transmisión región VDR

  11. CYP27B1 genetic variants

  12. Arquitectura de transmisión región CYP27B1

  13. HIV-1 primary infection and disease progression to AIDS vs. VDR CYP27B1

  14. Vitamina D i sistema immune: Resposta innata i vitamina D Maduració cèl.lules dendrítiques (DC) Balanç Th1 Th2- (desplaçament Th2) Síntesis local de vitamina D per macròfags i DC Virus VIH Inducció de resposta Th1 Inducció mantinguda de resposta immune VD i replicació viral Activació LTR viral per VD VD i SIDA Disfuncions metabolisme VD durant la infecció Interaccions tractament i metabolisme VD Variants VDR i infeccions Tuberculosis Lepra Vitamina D & infecció VIH

  15. Variabilitat fenotípica en la infecció per VIH-1 Variabilitat en la susceptibilitat a la infecció Variabilitat en la progressió clínica • Ritme de progressió: • Progressors ràpids • Progressors lents • No progressors Infeccions oportunistes Individus exposats no infectats Quin paper juga el fons genètic de l'hoste en aquesta variabilitat?

  16. VDR polymorphisms & HIV-1 primary infection • Cohorts considered • At-risk HIV-1 uninfected subjets • Males • IDU subjects • Risk behaviour • Markers of exposure (CCR5, Hepatitis C) • HIV-1 infected cohort • Males • IDU subjects • Healthy control subjects

  17. Patró de blocs en les cohorts analitzades At-risk HIV-1 uninfected Healthy controls HIV-1 infected

  18. VDR risk genotypes for HIV-1 infection

  19. Combined risk genotypes & HIV-1 infection

  20. Concluding remarks • VDR genotypes are associated with HIV-1 primary infection • VDR haplotypes and diplotypes associated with: • Protection • Risk • What about disease progression…?

  21. AIDS disease progression in HIV seropositive patients

  22. Disease progression: VDR & CYP27B1 • SERLAC cohort • 179 HIV-infected patients • HIV positive test prior 1987 • Disease Progression: • Drop T-CD4 cell counts under 200/mL • AIDS progression according to: • CDC 1993 • Incorporates AIDS-related diseases and CD4 cell counts under 200

  23. VDR and CYP27B1 variants tested

  24. Genotype association with AIDS CDC 1993 outcome

  25. Disease progression rates vs. VDR (rs1544410)

  26. Disease progression rates vs. CYP27B1 (rs464653)

  27. Disease progression rates vs. VDR-CYP27B1 (NRG) (LRG) (HRG)

  28. Combined genotype association with AIDS CDC 1993 outcome

  29. VDR diplotype status distribution

  30. Haplotips VDR i progressió

  31. Functional effects of associated genotypes • Testing immune related differences among VDR variants • Th1 / Th2 response • In HIV patients and control subjects • Levels of correceptor expression • In HIV patients • T lymphocytes • In control subjects • Macrophages • T lymphocytes • Dendritic cells

  32. Fondo Bsm_A/A Polarización Th2 CCR5 CCR5 libre ?? Fondo Bsm_G/G Polarización Th2 CCR5 CCR5 libre ?? P=0.028 P=0.077

  33. DC maturation & VD

  34. G/G A/A

  35. G/G A/A

  36. La inhibición por VD de la maduración de DC es dependiente del genotipo VDR La capacidad para montar una respuesta Th1 adecuada estará comprometida en un fondo Bsm_A/A

  37. Corolario • Hipótesis • La acción inmunomoduladora mediada por vitamina D seria desfavorable en el contexto de la infección por VIH • Los genotipos asociados con infección y progresión corresponden a aquellos que median con una mayor eficiencia dicha acción

  38. Colaboracions establertes • Teresa Puig, Unitat VIH-sida Hospital Universitari Arnau de Bilanova, Lleida • Montse Planas, Hospital Clínic de Barcelona • Benito Regueiro, Hospital Universitario de Santiago de Compostela • Antonio Caruz, Facultad de Ciencias Universidad de Jaén • Juan Antonio Pineda. Hospital Valme de Sevilla • Red de Investigación en SIDA (RIS)

  39. L’equip D… Manuel Sánchez Ana Velasco Gema Nieto Yolanda Barber Lídia Piedrafita David Argiles Joan Fibla Unitat de Genètica Humana Dep. de Ciencies Mèdiques Bàsiques IRB-Lleida Universitat de Lleida

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