az immunrendszer olyan antigénekkel reagál, amelyeket ‘idegennek’ ismer fel

1. az immunrendszer olyan antigénekkel reagál, amelyeket ‘idegennek’ ismer fel -sok tumor a tumor-antigének termelésével immunválaszt vált ki -sok tumor elkerüli az immunválaszt alacsony immunogenitása miatt - az immunválasz csak egy meghatározott daganattömegalatt hatékony

2. Ismétlés...MHC class I antigen-processing pathway steps: (a) generation of antigenic peptides by the proteasome and other cytosolic proteases (b) peptide transport mediated by the TAP dimer from the cytosol into the ER (c) assembly of peptides with HLA class I molecules, which is assisted by various chaperones, such as calnexin, calreticulin, ER60 and tapasin. Seliger-Maeurer-Ferrone 2002. The trimeric complex comprising HLA class I H chains, β2m and peptide is then transported through the Golgi directly to the cell surface for presentation to CD8+ T cells. β2m, β2-microglobulin; BiP, Ig H-chain-binding protein; ER, endoplasmic reticulum; H, heavy; MHC, major histocompatibility complex; Ub, ubiquitin TAP, peptide transporter associated with antigen processing;

3. Ismétlés...The MHC class II antigen-processing pathway MHC class II molecules present peptides derived from exogenous antigens internalized in the endocytic pathway a d CLIP can then be exchanged for antigenic peptides and this exchange is catalysed by HLA-DM molecules The HLA class II-associated Ii is degraded in distinct steps, leaving class II-associated Ii peptide (CLIP) within the HLA class II binding groove c HLA class II heterodimers assemble in the ER b Seliger-Maeurer-Ferrone 2002.

4. Tumor antigének * Tumor-asszociált transzplantációs antigén (TATA) -olyan antigén, amely daganatsejtekre korlátozódik - Re-expresszált embrionális antigén, azoncofetal proteinek - Alpha-fetoprotein (AFP) - MAGE-1 antigén emlő és agyi tumorokban - Carcino-embryonic antigen (CEA) - Differenciációs antigének - Over-expresszált normális proteinek - Virálisantigens (TATA virális tumorokban) -Oncogén vírusok által indukált tumorokban * Tumor-specifikus antigének (TSA) -olyan antigén, amely CSAK a daganatsejtekben fordul elő -legtöbbször MUTÁNS saját antigének (fehérjk)

5. a gazdaszervezet ‘válaszai’ tumorokra * Cellulárisimmunitás - T-sejt az elsődleges felelős a daganatsejt azonosításáért és megsemmisítéséért; a TATA és TSA felismerésével - CTL (Cytotoxic T-lymphoctyes) - NK sejtek * Humorálisimmunitás - Antitest termelés a daganatsejtek vagy TATA és TSA alkotóik ellen - Citotoxikus antitestek - IgM antitestek *A tumorsejtkikerülia gazdaszervezet immunválaszát -Alacsonyimmunogenitás - Tumorsejtekből gyakran hiányzik az MHC-I és gyenge prezentálók a CTL felé - Tumorsejtek nem keltenek lázas reakciót - Specifikus immun-toleranciaalakul ki TATA vagy TSA-ra -Külső tényezők immunszuppressziót hoznak létre (környezetszennyezés!) - Tumorsejtek csökkenthetik az immunválaszt

6. expression of HLA class I antigens in RCC anti-TAP1 mAB anti-LMP2 mAB anti-LMP7 mAB LMP, low-molecular-weight protein; TAP, transporter associated with antigen processing Seliger-Maeurer-Ferrone 2002.

7. Expression of HLA class I antigens, beta2m, LMP2, LMP7 and TAP in normal kidney epithelium a) anti-b2m mAb (BBM1) (d) rabbit anti-LMP2 polyclonal antibodies (e) rabbit anti-LMP7 polyclonal antibodies (b) anti-HLA class I mAb HC10 (c) anti-TAP1 mAb 148.3 Staining TAP1, LMP2 and LMP7 - cytoplasm, HLA class I antigens and beta2m - membrane Seliger-Maeurer-Ferrone 2002.

8. Deficiencies of LMP2, LMP7, TAP1 and HLA class I antigens in human tumor cell lines of distinct histology Percentage loss or downregulation Tumor type Number of LMP2 LMP7 TAP1 TAP2 HLA I b2 m samples Hodgkin/BL 8 100 0 100 88 100 ND Myeloma 13 ND ND 13 13 13 ND Small-cell lung carcinoma 6 100 100 100 100 100 ND Cervical carcinoma 7 0 0 0 0 29 ND Renal cell carcinoma 19 79 74 79 74 34 0 Melanoma 9 57 78 33 57 ND ND Abbreviations: LMP, low-molecular-weight protein; TAP, transporter associated with antigen processing; b2 m, b2 -microglobulin; BL, Burkitt’s lymphoma; ND, not determined.

9. TAAs presented by HLA class II antigens to CD4+T cells Restricting MHC allele Antigen HLA-DR1Fusion protein resulting from chromosomal rearrangement: low density lipid-receptor (LDLR) fused to GDP-L-fucose:b-D-galactoside 2-a-L-fucosyltransferase (FUT) Triose phosphate-isomerase (TPI) p53 HLA-DR3 MUC1(underglycosylated epith. cell mucin on adenocarcinomas) HLA-DR4 Tyrosinase Mutated CDC27 E7 gene product from HPV33, 59 and 68 gp100 (MHC class I-restricted tumor antigen) HER-2/neu NY-ESO-1 Melan-A/MART-1(epitope recognized by melanoma reactive CD4+T cells) HLA-DR11MAGE-3(epitope to CD4(+) cytotoxic T cells) HLA-DR13MAGE-3 HLA-DR15Tyrosinase HLA-DQRas Abbreviations: MHC, major histocompatibility complex; TAA, tumor-associated antigen.

10. Tumor   Antigens