药物临床试验与GCP G ood clinical practice

1. 药物临床试验与GCPGood clinical practice 南方医院肿瘤中心 郑航 2006-9-4 www.nfhoc.com www.gaca.org www.nfbreastca.com www.nflungca.com www.medpdt.com

2. 什么是药物临床试验？ • 药物临床试验，指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药物的系统性研究，以证实或揭示试验药物的作用、不良反应及/或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄。 • 目的是确定试验药物的疗效与安全性。执行良好的临床试验是发现能够提高人类健康的最快和最安全的方法 。

3. 药物临床试验的部分相关要素： • 随机化 • 对照 • 盲法 • 安慰剂 • 样本量

4. 随机化 • 概念：随机化是指将病例分配进人试验药组或对照药组不以人们的意志为转移，完全按照随机编排的序号人组。 • 目的：排除分配误差，使病例或试验对象均匀分配到各试验组。 • 常用方法：抓阄、掷硬币、查随机数表、使用计算机确定。

5. 对照： • 目的：比较新药与对照药物二组治疗结果的差别有无统计学显著意义。 • 分为安慰剂对照、同期空白对照、剂量效应同期对照、有效药物对照。 • 常用对照药的选择：分阳性对照药（即有活性的药物）和阴性对照药（即安慰剂）。 • 一般药品开发的早期多选择安慰剂魏对照药，证实新药的活性更大于安慰剂；而后期，特别是上市前临床试验常选择已知的有效的药物作为对照，已证实新药上市的意义。

6. 盲法试验： • 目的：避免病人和医师在评估治疗结果时的主观因素和偏向以及安慰剂效应。以便获得可靠的试验数据。 • 《新药审批办法》（1999年5月1日起施行）中规定II期临床试验100对需进行盲法对照试验。 • 盲法试验可分为单盲法试验（Single Blind Trial Technique）、双盲法试验（Double Blind Trial Technique）和双盲双模拟法试验（Double-Blind, Double-Dummy Trial Technique）。

7. 双盲双模拟法试验 活性药片 安慰剂片 安慰剂胶囊 活性胶囊

8. 安慰剂： • 安慰剂是没有活性没有治疗作用的片剂，液体，和粉末。在临床试验中，试验性治疗通常要和安慰剂进行比较，以评价其疗效。 • 对于是否允许使用安慰剂做对照，这在申报伦理时会详细讨论，一般情况下比较重的疾病是不能用安慰剂做对照的 。

9. 安慰剂： • 2001年《赫尔辛基宣言》29条中写到，有了阳性药（已上市药）不应该使用安慰剂。但在2003年又补充说明，在下列两种情况：一是用了安慰剂之后，不会对病人造成不可逆的损害，二是为了科学的理由，为了证明有效性，可以使用安慰剂。

10. 样本量 • I期 20-30例 • II期 100例 • III期 300例 • Ⅳ期2000例

11. 药物临床试验有几种不同类型？ • 治疗性试验：考察新治疗手段，新药物复合物，新外科疗法或放射疗法。 • 预防性试验：寻找预防疾病的更好的方法，这些方法包括药物，疫苗，维生素或生活方式的改变。 • 诊断性试验：寻找能够诊断特殊疾病的更好的实验方法或过程。 • 筛选性试验：考察能够发现某种疾病或健康情况的最好的方法。

12. 药物临床试验分类： • I期 目的在于了解剂量反应与毒性．进行初步的安全性评价，研究人体对新药的耐受性及药代动力学 。要求健康志愿者。 • II期 对新药的有效性、安全性进行初步评价，确定给药剂量。要求少数病人志愿者。 • III期 扩大的多中心随机对照临床试验，旨在进一步验证和评价药品的有效性和安全性。 • Ⅳ期临床试验是在新药上市后的实际应用过程中加强监测，在更广泛、更长期的实际应用中继续考察疗效及不良反应，新适应症。

13. 例如：关于Avastins的III期临床试验 • Avastin联合FOLFOX4或FOLFIRI作为结肠癌辅助性性化疗的随机国际性多中心临床研究。 • 如能确定疗效可申报FDA批准新药上市许可证，介时我科关于Avastins的生物化疗可名正言顺。

14. 例如：IRESSA的Ⅳ期临床试验 • 广泛使用数千上万病例 • 考察罕见不良反应：肺癌患者使用后皮疹、腹泻等。 • 改进剂量250mg-500mg。 • 发现新适应症：肠癌，头颈癌，前列腺癌

15. Ⅳ期不良反应与许可证的撤销 • Ⅳ期轻度不良反应修改说明书，限制使用。 • 严重不良反应撤销上市许可证，对开发商无疑是“灾难”，但为了人类健康。 • 被撤药品并不一意味“判了死刑”，可能有新的适应症，如被上世纪50年代禁用药品“反应停”，被批准用于治疗麻风病（1998）及多发性骨髓瘤（2001）。

16. 药物临床试验重要意义 药物临床试验是新药研究开发过程的重要一环，起着对新药的安全性和有效性在上市前最后评价的关键作用。人类对此认识是在付出了惨重的代价后才逐渐形成的。在医药发展史上曾发生了数起灾难性的事件。

19. 反应停(thalidomide tragedy)事件 • 反应停是一种镇静药物，被广泛用于治疗妊娠引起的呕吐。但实际上这一药品严重阻碍胎儿四肢的发育，导致婴儿出生时严重形体缺陷，被称为海豹肢畸形。 反应停（沙利度胺）最早于1956年在原西德上市，主要治疗妊娠呕吐反应，期临床疗效明显，因此迅速流行于欧洲、亚洲（以日本为主）、北美、拉丁美洲的17个国家，美国由于种种原因并未批准该药在美国上市，只有少数患者从国外自己购买了少量药品。到1960年左右，上述国家突然发现许多新生儿的上肢、下肢特别短小，甚至没有臂部和腿部，手脚支接连在身体上，其形状酷似“海豹”部分新生儿还伴有心脏和消化道畸形、多发性神经炎等。大量的流行病学调查和大量的动物实验证明这种“海豹肢畸形”是由于患儿的母亲在妊娠期间服用沙利度胺所引起。“海豹肢畸形”患儿在日本大约有1000名，在西德大约有8000名！全世界超过1万人！这就是著名的“沙利度胺不良反应事件”。

20. “海豹肢畸形”产生原因： • 由于当时欧洲各国对药品临床试验没有严格的要求和管理，所以该药未经临床试验就在欧洲和一些国家上市并被广泛使用。数千名服用这种药品的怀孕妇女生出相同的畸形胎儿时仍未能引起注意，致使20多个国家上万个这样的畸形胎儿出生及双倍于此数目以上的新生儿的死亡。

21. 教训是惨痛的！如何避免类似事件再发生？？ • 欧共体于 1991 年 7 月颁布了《欧共体国家药品临床试验规范》。此外一些其他国家，如韩国、北欧、日本、加拿大、澳大利亚均先后制定和颁布了其药物临床管理规范。 • 20 世纪 90 年代初，世界卫生组织根据各国药品临床试验管理规范，制定了适用于各成员国的《 WHO 药品临床试验规范指导原则》，并于 1993 年颁布。

22. G Good C ClinicalP Practice即《药物临床试验质量管理规范》 GCP

23. GCP的历史回顾 • GCP的概念最早源于对研究人员滥用人类受试者的关注。 • 20世纪50年代利用弱势群体的受试者做放射性试验。 • 1932年对黑人梅毒患者进行长达40年的跟踪，既未告知病情，也未提供治疗。

24. 实施GCP 的意义 • GCP 是国际公认的临床试验标准, 凡以人体为对象的临床试验均依照这一标准进行。 • GCP 的宗旨是保护受试者权益, 确保试验数据准确、结果可靠,对新药的安全性和有效性作出科学评价。 • 目前世界上多数国家已实施，我国从引入、推动、到实施经历了1余年。

25. 我国GCP发展： 我国共颁布了三次GCP，我国现行的GCP是2003年开始执行的新GCP，上一版的是1999颁布的《药品临床试验管理规范》，第一版是98年由卫生部颁布的《药品临床试验管理规范》。此外，ICH-GCP在我国作为注册的参考标准。

26. GCP最主要的内容： GCP一共有十三章，六十六条。 • 第一章总 则 • 第二章 临床试验前的准备与必要条件 • 第三章 受试者的权益保障 • 第四章 试验方案 • 第五章 研究者的职责 • 第六章 申办者的职责 • 第七章 监查员的职责 • 第八章 记录与报告 • 第九章 统计分析与数据处理 • 第十章 试验用药品的管理 • 第十一章　质量保证 • 第十二章　多中心试验 • 第十三章　 附 则

27. GCP的总 则 • 为保证药品临床试验过程规范，结果科学可靠，保护受试者的权益并保障其安全，根据《中华人民共和国药品管理法》，参照国际公认原则，制定本规范。 • 药品临床试验管理规范是临床试验全过程的标准规定，包括方案设计、组织、实施、监查、稽查、记录、分析总结和报告。 • 凡药品进行各期临床试验，包括人体生物利用度或生物等效性试验，均须按本规范执行。

28. 试验前的准备与必要条件 首先充分了解和遵循人体试验必须遵循《赫尔辛基宣言》的道德原则

29. GCP-2003赫尔辛基宣言： ★公正 ★尊重人格 ★力求使受试者最大程度受益和尽可 能避免伤害

30. 试验前的准备与必要条件 • 任务批件 凡承担新药Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期临床试验的负责单位(或称牵头单位) 必须获得有关药品监督管理部门准许进行临床试验的任务批件。

31. 伦理方面的准备 • 报请本单位伦理委员会审批　填写申请表,提供有关文件如任务批件、临床试验方案、临床试验观察表、试验药与对照药的药检报告、研究者手册、试验药的背景资料等。 • 伦理委员会职责是核查临床试验是否合乎道德标准,确保受试者安全与权益受到保护。至少由5 人组成, 男女都应该有, 其成员包括熟悉法规者、医学专业工作者、法律专家以及非医务工作人员等。

32. 伦理委员会 • 伦理委员会审查目的：是使受试者可能遭受的风险降到最小, 并以合理的样本获得正确结论。到会委员签名。 • 伦理委员会审批意见：对本试验同意、修改后同意、不同意、终止或暂停等。

33. 伦理委员会 伦理委员会审查内容：包括研究者资格、经验、是否有时间参加临床试验, 研究科室的条件、人员配备、设备等是否符合试验要求,研究方案是否妥当,受试者的入选方法,知情同意书的内容、向受试者提供的信息资料是否完整易懂、获取知情同意书的方法是否适当、试验期间受试者万一受到伤害或死亡的治疗或补偿等。

34. 伦理委员会 • 获得申办单位提供的试验药、对照药的人用合格报告。出具报告的部门不应该是本药厂, 应该是省、市或国家有关药检所。提供药检报告的药品批号与临床试验用药的批号必须一致。

35. 伦理委员会 • 研究者手册由药品研制单位提供或临床试验牵头单位帮助提供研究者手册。该手册是对试验　新药的较全面介绍, 包括该药的来源、药理、临床前药效、毒性、特殊药品的特殊毒理、仿制药品或进口药品的国外临床应用药效、不良反应以及中毒和解救方法等,应尽量详细。

36. 受试者的权益保障 必须合法获得受试者知情同意书。由研究人员向受试者说明本次新药临床试验研究的情况, 包括研究的性质、试验目的、药物的作用特点。试验的详细内容、用药周期、观察项目、观察时间、需要检查的项目、需要化验的项目等。 一般由本人签字,无阅读能力者由见证人签字,无行为能力者由监护人签字。研究者或其代表签字。

37. 知情同意书： • 知情同意书，是每位受试者表示自愿参加某一试验的文件证明。研究者需向受试者说明试验性质、试验目的、可能的受益和风险、可供选用的其他治疗方法以及符合《赫尔辛基宣言》规定的受试者的权利和义务等，使受试者充分了解后表达其同意。 • 知情同意书不是合同，参加者可以在任何时候撤出临床试验，而不会影响其正常的医学治疗。

38. 临床试验方案的制定与执行 观察国外大公司的进口药, 多由申办者提供临床试验方案,与临床试验牵头单位共同讨论,再提交各试验中心主要研究者讨论通过。 观察国内新药, 虽也有由申办者提供的临床试验方案, 但多不够详细和规范。大多数情况下需要由试验牵头单位重新制定,然后与申办者讨论,再提交各试验中心主要研究者讨论通过。

39. 临床试验方案的制定与执行 临床试验方案均必须经伦理委员会批准后执行。试验期间在执行方案过程中, 由于情况的千变万化往往需要调整试验方案的某些内容, 应由试验单位与申办者讨论出修改稿,提交伦理委员会审批,同意后按新方案执行。不允许牵头单位或任何一个参加单位擅自修改或调整试验方案。

40. 临床试验方案的内容 • 临床试验的题目。 • 新药简介、任务来源、试验目的。 • 试验场所。 • 设计原则 • 受试者入选标准、排除标准、剔除标准根据 • 试验药与对照药阐明药物的来源、给药剂 量、疗程、用药方式、合并用药的规定。

41. 临床试验方案的内容 • 病例数及分配严格遵循医学统计学的要求和我国对新药审评的有关规定。 • 每个试验中心最好不低于30 对小样本。 • 各个试验中心的病例数力争均衡。 • 主要病种的病例数要足够, 特殊病种试验药不低于20 例。

42. 临床试验方案的内容 • 实验室检查项目及测定次数。 • 随访步骤。 • 药品登记、使用、递送、发放、储存条件制度。 • 中止和撤除临床试验的标准。 • 结束临床试验的规定。 • 疗效评价标准。 • 受试者的编码、观察记录表、随机表保存手续。

43. 临床试验方案的内容 • 不良事件评价标准, 严重不良事件报告方法、处理并发症的措施、随访的方式和时间。 • 盲底的建立、保存,紧急情况下破盲人、破盲方法。 • 病例报告表的验收、封存。 • 数据处理、统计方法。 • 试验进度。 • 试验结束后的医疗措施。

44. 研究者的资格 • 研究者所在的科室必须是国家药品监督管理局批准的药品临床研究基地,不是基地的要申报试验单位资格。 • 研究者本人必须在合法的医疗机构中具有任职行医的资格。 • 应具有临床试验方案中所要求的专业知识和经验。

45. 研究者的资格 • 对临床试验研究方法具有丰富经验并能得到本单位有经验同事在学术上的指导。 • 熟悉申办者所提供的临床试验有关的资料与文献。 • 具有、并有权支配进行该项试验所需的人员、设备。 • 熟悉临床试验管理规范, 遵守国家有关法律、法规、道德规范 。

46. 研究者的职责 • 临床试验负责单位的研究者应了解并熟悉试验用药的性质、作用、疗效、安全性(包括临床前研究资料) ,掌握临床试验进行期间所有与该药有关的新信息。 • 向受试者说明试验详细情况, 获取知情同意书。如发生严重不良事件应及时报告药品监督管理部门、申办者、伦理委员会,并签名和注明日期。

47. 多中心临床试验 • 多中心临床试验是指由多个研究者按照统一的试验方案在不同的地点、不同的单位，同时进行的临床试验。 • 多中心试验由一位或几位主要研究者负责,负责单位称组长单位或牵头单位。组长单位通过各种管理措施保证试验按照统一的方案进行、监控质量、掌握和协调试验进度、进行数据统计、新药审评时负责答辩等。 • 每个中心完成的病例数至少不低于２０例。

48. 病例报告表CRF的填写要求 • 病例报告表Case report forms • CRF是临床试验中临床资料的记录方式。每位受试者在试验中的有关资料都应记录在这个表内。

49. 病例报告表CRF的填写要求 一般包括:请用签字笔填写,字迹应清晰,易于辨认;不得涂改;如填写有误,可在错误的数据上划一横杠,旁边书写正确数据,签上修改者的名字或姓名代码及修改日期;如何填写受试者姓名代码,要及时填写,不得补填等。 CRF的所有数据在病历中必须有记录,要有据可查,保证病例报告表数据与原始病历的一致性。

50. CRF的填写的错误更正 • 888 • 999 陈锦章2006-3-31（笔误）