第十七章缓释控释制剂和迟释制剂

药剂学 pharmaceutics 第十七章缓释控释制剂和迟释制剂主讲教师：赵志娟山西医科大学药剂教研室

第十七章缓释控释制剂和迟释制剂

第一节概述 • 缓释制剂(sustained-release preparations)用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂。 • 在规定释放介质中，按要求非恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，且能显著增加患者顺应性的制剂。 • 药物释放主要是一级速率过程

控释制剂(controlled-release preparations) 在预定时间内自动以预定速度释放药物，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围内的制剂。 • 在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者顺应性的制剂。 • 广义控释制剂包括控制释药的速度、方向和时间，靶向制剂、透皮吸收制剂等都属于其范畴。狭义的是药物释放是零级或接近零级速率过程.

缓释制剂与控释制剂的区别是 • 按照时间变化先多后少地非恒速释放，按零级规律释放，不受时间影响恒速释放，血药浓度平稳，基本完全吸收。

迟释制剂（delayted-release preparations） • 迟释制剂给药后不立即释放药物的制剂，包括胃滞留、肠溶制剂、结肠定位制剂和脉冲制剂。

二、缓释、控释制剂的特点 • 减少服药次数对半衰期短的或需要频繁给药的药物减少服药次数；特别适用于长期给药的患者。 • 保持血药浓度平稳，避免峰谷现象，降低毒副作用； • 减少用药总剂量，可用最小剂量达最大药效

三、缓释、控释制剂的应用范围 • 剂量很大(1g) • 半衰期很短(1h)、半衰期很长(12h) • 具有特定吸收部位，口服要求缓释、控释制剂在整个消化道都有吸收，且吸收稳定如:VB12仅在消化道上端吸收如:FeSO4在十二指肠和空肠上端有吸收如:丙氨太林、普鲁苯辛在小肠吸收不稳定 • 溶解度极差（＜0.01 g/L），下限0.1 g/L • 药效剧烈

第二节缓释、控释制剂的制备和评价 一、缓释、控释制剂释药原理和方法 • 缓、控释制剂主要由骨架型和贮库型两种。 • 药物以分子或微晶、微粒的形式均匀分散在各种载体材料中，则形成骨架型缓、控释制剂； • 药物被包裹在高分子聚合物膜内，则形成贮库型缓、控释制剂。

（一）溶出原理 • 药物溶出速度用Noyes-Whitney方程描述: Cs为药物的饱和浓度， C为溶液中药物浓度 D－药物扩散系数， h－扩散层厚度， V－溶出介质的体积， S－制剂的表面积。 • 减小药物的溶解度，从而降低药物溶出速度。

（二）扩散原理：分为膜控型和骨架型 以扩散为主的缓、控制剂，药物首先溶解成溶液后再从制剂中扩散出来进入体液，其释药受扩散速率控制。

1、水不溶性包衣膜 • 模型 • 聚合物包衣膜是连续、不溶于水的均匀相，辅料均匀分布于此项 • 膜上交联的聚合物链间存在分子大小孔隙，药物可通过孔隙扩散

2、含水性孔道的包衣膜 • 模型:包衣膜不是均匀连续的膜 • 公式同1，但参数K=1 （药物在水性孔道和水溶液之间是均匀分布的） • 制剂的释放接近零级释放

3、通过聚合物骨架扩散 模型 • 药物释放表观稳态 • 骨架中有过量的药物 • 理想的漏槽状态 • 药物粒子比骨架小得多 • D（扩散系数）恒定,药物与骨架无作用 • 药物的溶解速率大于扩散速率（限速）

利用扩散原理达到缓、控释作用的方法 1、包衣小丸或片剂包衣 2、包微囊 3、制成不溶性骨架片剂 4、增加粘度以减少扩散速度 5、制成乳剂 6、制成植入剂

（三）溶蚀与扩散、溶出结合 • 骨架溶蚀溶出控制扩散控制 • 生物溶蚀型骨架系统 • 化学键合型骨架系统 • 膨胀型控释骨架系统

（四）渗透压原理（控释） 以口服渗透泵片为例说明原理 • 片芯为水溶性药物和水溶性聚合物及辅料 • 片衣为水不溶性聚合物，具有半渗透膜作用，水可渗进，但药物不能渗透 • 包衣膜开细孔 • 渗透泵型片剂片芯的吸水速度决定于膜的渗透性能和片芯的渗透压

只要膜内药物维持饱和溶液状态，释药速率恒定，即以零级速率释放药物。只要膜内药物维持饱和溶液状态，释药速率恒定，即以零级速率释放药物。 • 胃肠液中的离子不会渗透入半透膜，故渗透泵型片剂的释药速率与pH值无关，在胃中与肠中的释药速率相等。 • 此类系统的优点在于其可传递体积较大，理论上，药物的释放与药物的性质无关，缺点是造价贵，另外对溶液状态不稳定的药物不适用。

（五）离子交换作用 • 模型:由水不溶性交联聚合物组成的树脂，聚合物链上含有成盐基团，带电药物可结合于树脂上，与离子交换时，药物可游离释放。树脂+--药物- + X- →树脂+--X- + 药物- 树脂---药物+ + Y+→树脂---Y+ +药物+ • X- Y+ 为消化道中的离子

二、缓释、控释制剂的设计 （一）影响因素理化因素生物因素 • pKa • K o/w • 稳定性 • 剂量 • 生物半衰期 • 吸收 • 代谢 • 昼夜节律

1、理化因素 • 溶解度 • 溶解度愈小，溶出、吸收愈慢，起效愈慢，疗效愈差（生物利用度愈低） • 缓控释制剂处方中一般应加入适量的高分子缓释材料，作为阻滞药物释放的屏障，这些缓释材料对固体药物溶解度有较大影响

粒度（难溶性药物） 药物的溶解度和溶出速度与粒径有直接关系。粒径与比表面积的关系：S=W/D×6/d W、D分别为药物质量、密度，d为粒径 Example ：粒子质量为1g，密度为1g/cm3，若：粒径分别为1mm、1μm时 S1=1/1 ×6/0.1=60cm2 S2=1/1 ×6/0.0001=60000cm2 故极微溶解的药物常用微粉化（1~10μm）方法。

解离度( pKa ) 弱酸弱碱型药物在胃肠道吸收存在差异，分子型易吸收，离子型难吸收 • 分配系数 • 药物分配系数高，脂溶性大与细胞膜亲和力大,在体内停留时间长，但水溶性小在胃肠液中浓度低 • 脂溶性过小，水溶性过大，较难透过细胞膜。吸收差，生物利用度低

剂量（0.5~1.0g） • 稳定性 • 稳定性差的制剂选用固态较好 • 注意胃肠道破坏 • 防止氧化、光化等

2、生物因素 • 生物半衰期 t1/2<1h或>12h药物一般不宜 • 吸收 • 全胃肠道吸收药物较合适 • 缓释制剂的释药速度必须比吸收速度慢，否则，药物还没有释放完，制剂已离开吸收部位。本身吸收常数低的药物，不太适宜制成缓释制剂。

代谢 • 胃肠道首过效应导致生物利用度降低 • 在吸收前有代谢作用的药物制成缓释剂型，生物利用度都会降低 • 昼夜节律 • 时辰药理学

药物的运行状态 • 胃排空对被动吸收药物：胃蠕动↑→胃排空↑→吸收↑ 对主动吸收药物：胃蠕动↑→胃排空↑→吸收↓ • 胃肠道代谢缓控释制剂在胃肠道滞留时间延长，代谢增加 • 食物食物一般延长吸收；大量脂肪促进胆汁分泌、增加血液循环，增加溶蚀型制剂释药和难溶性药物吸收；酒精加快吸收。

（二）缓释、控释制剂的设计 1、药物选择 • 一般适用于半衰期短的药物(t1/2为2~8h)；t1/2<1或 t1/2>12h的药物，一般不宜制成缓、控释制剂 • 也有例外，如硝酸甘油半衰期很短，也可制成2.6mg的缓释片，而地西泮半衰期长达32h，USP收载其缓释制剂。

剂量很大、药效剧烈以及溶解吸收很差的药物，剂量需要精密调节的药物，一般也不宜制成缓、控释制剂剂量很大、药效剧烈以及溶解吸收很差的药物，剂量需要精密调节的药物，一般也不宜制成缓、控释制剂 • 抗生素类药物，由于其抗菌效果依赖于峰浓度，故一般不宜制成缓、控释制剂

2、设计要求 （1）生物利用度（bioavailability) • 缓释、控释制剂的相对生物利用度一般应在普通制剂80%~120%的范围内。 • 若药物吸收部位主要在胃和小肠，宜设计每12h服一次，若药物在结肠也有吸收，则可考虑每24h服一次。 • 可通过药物在胃肠道中的吸收速度控制适宜的制剂释放速度和选用合适的材料保证缓释、控释制剂有较好的生物利用度。

（2）峰浓度与谷浓度之比 • 缓释、控释制剂稳态时峰浓度与谷浓度之比应小于普通制剂，也可用波动百分数表示。根据此项要求，一般半衰期短、治疗指数窄的药物，可设计每12h服一次，而半衰期长的或治疗指数宽的药物则可24h服一次。 • 若设计零级释放剂型，如渗透泵，其峰谷浓度比显著低于普通制剂，此类制剂血药浓度平稳。

3、缓释、控释制剂的剂量设计 （1）含缓释或控释部分，无速释部分的剂量零级释放Dm=CVk td 一级释放 Dm=CVk / krl （2）既有缓、控释部分，又有速释部分剂量 DT =Di + Dm

（三）缓释、控释制剂的辅料 • 缓、控释制剂中多以高分子化合物作为阻滞剂(retardants)控制药物的释放速度。 • 其阻滞方式有骨架型、包衣膜型和增粘作用等。

骨架型阻滞材料 • 溶蚀性骨架材料：常用的有动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯等。 • 亲水性凝胶骨架材料：有甲基纤维素、羟甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、聚维酮、卡波姆、海藻酸盐、脱乙酰壳聚糖等。 • 不溶性骨架材料：有乙基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、无毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、硅橡胶等。

包衣膜阻滞材料 • 不溶性高分子材料，如EC等。 • 肠溶性高分子，如纤维醋酸酯、丙烯酸树脂L、S型、羟丙基甲纤维素酞酸酯(HPMCP)和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)等。 • 主要利用其在肠液中的溶解特性，在适当部位溶解。

增稠剂 • 增稠剂是一类水溶性高分子材料，根据药物被动扩散吸收规律，增加粘度可以减慢扩散速度，延缓其吸收，主要用于液体药剂。 • 常用的有明胶、PVP、CMC、PVA、右旋糖酐等。

（四）缓释、控释制剂的处方和制备工艺 1.骨架型缓释、控释制剂（1）骨架片 1）亲水性凝胶骨架片 2）蜡质骨架片 3）不溶性骨架片（2）缓释、控释颗粒（微囊）压制片（3）胃内滞留片（4）生物粘附片（5）骨架型小丸

2. 膜控型缓释、控释制剂 （1）微孔膜包衣片（2）膜控释小片（3）肠溶膜控释片（4）膜控释小片（5）渗透泵片

三、缓释、控释制剂体内、体外评价 （一）体外释放度试验 1.释放度试验方法根据《中国药典》2005年板的规定进行缓释、控释制剂的体外药物释放度试验。

2.取样点的设计 • 释药全过程的时间不应低于给药的时间间隔，且累积释放率要求达到90%以上。 • 除另有规定外，从释药速率曲线图中至少选出3个取样点：1) t为开始0.5~1h(累积释放率约30%)，用于考察药物是否有突释；2) t为中间时间点(累积释放率约50%)，用于确定释药特性；3)最后的取样时间点(累积释放率约﹥75%)，用于考察释药量是否基本完全。

（二）体内生物利用度和生物等效性 • 《中国药典》规定缓释、控释制剂的生物利用度与生物等效性试验应在单次给药与多次给药两种条件下进行。 • 单次给药（双周期交叉）试验目的在于比较受试者于空腹状态下服用缓释、控释药物动力学特征。多次给药是比较受试制剂与参比制剂多次连续用药达稳态时，药物的吸收程度、稳态血浓和波动情况。

（三）体内外相关性 • 系指体内吸收相的吸收曲线与体外释放曲线之间对应的各个时间点回归，得到直线回归的相关系数符合要求，即可认为具有相关性。 • 体内外相关性试验反映缓、控释制剂整个体外释放曲线与整个血药浓度-时间曲线之间的关系。 • 只有当体内外具有相关性，才能通过体外释放曲线预测体内情况。

体内外相关性归纳为3种： ①体外释放于体内吸收两条曲线上对应的各个时间点应分别相关，这种相关简称点对点相关； ②应用统计矩分析原理建立体外释放的平均时间与体内平均滞留时间之间的相关，由于能产生相似的平均滞留时间可有很多不同的体内曲线，因此体内平均滞留时间不能代表体内完整的血药浓度-时间曲线； ③将一个释放时间点（t50%、t100%）与一个药代动力学（如AUC、Cmax、tmax）之间单点相关，但它只说明部分相关。

过程： 1.体内-体外相关性的建立（1）体外累积释放率-时间的释放曲线（2）体内吸收率-时间的吸收曲线 2.体内-体外相关性检验 • 当体外药物释放为体内药物吸收的限速因素时，可利用线性最小二乘法回归原理，将同批试样体外释放曲线和体内吸收曲线上相对应的各个时间点的释放率和吸收率回归，得直线方程。如果直线的相关系数大于临界相关系数（P<0.01），可确定体内外相关。

第三节口服定时和定位释药系统 一、口服定时释药系统 • 口服定时释药系统或称择时释药系统（oral chronopharmacologic drug delivery system)就是根据人体的生物节律变化特点，按照生理和治疗的需要而定时定量释药的一种新型给药系统。 • 该系统的其他名称有脉冲释药(pulsed/pulsatile release)、定时钟（time clock)、闹钟(alarm clock)和时控-突释系统(time controlled explosive system)。

一、口服定时释药系统 （一）渗透泵定时释药系统（二）包衣脉冲系统（三）柱塞型定时释药胶囊

（一）渗透泵定时释药系统 • 渗透泵定时释药系统是用渗透泵技术制备的定时释药制剂。 • 如美国上市产品Covera-HS，其主药为盐酸维拉帕米。该药在晚上临睡前服用，次日清晨3∶00左右患者体内儿茶酚胺水平增高时释放一个脉冲剂量的药物，十分符合该病节律变化的需要。

（二）包衣脉冲系统 1. 膜包衣技术（1）膜包衣定时爆释系统（time-controlled explosion system）是用外层膜和膜内崩解物质控制水进入膜，使崩解物质崩解而胀破膜的时间来控制药物的释放时间。（2）薄膜包衣片 • 可采用普通片薄膜包衣技术制成。

2. 压制包衣技术 • 压制包衣脉冲片按其外层材料可分为半渗透型、溶蚀型和膨胀型三类。半渗透型脉冲制剂的包衣材料主要是蜡类加致孔剂；溶蚀型脉冲制剂的常用材料为低粘度羟丙甲纤维素；膨胀型脉冲制剂选用的材料主要有高粘度的HPMC，羟乙基纤维素（HEC）等。

（三）柱塞型定时释药胶囊 • 组成：水不溶性胶囊壳体、药物贮库、定时塞、水溶性胶囊帽。 • 柱塞有膨胀型、溶蚀型和酶可降解型等。 • 酶可降解型柱塞有单层和双层两种。单层塞由底物和酶组成，双层柱塞由底物层和酶层组成。

第十七章 缓释控释制剂和迟释制剂