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Prione und die Creutzfeld-Jakob Krankheit

Prione und die Creutzfeld-Jakob Krankheit. Creutzfeld-Jakob. Eine beim Menschen bislang sehr selten auftretende, tödlich verlaufende und transmissible (übertragbare) spongiforme Enzephalopathie (TSE).

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Prione und die Creutzfeld-Jakob Krankheit

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Presentation Transcript

  1. Prione und die Creutzfeld-Jakob Krankheit

  2. Creutzfeld-Jakob • Eine beim Menschen bislang sehr selten auftretende, tödlich verlaufende und transmissible (übertragbare)spongiforme Enzephalopathie (TSE). • Eine Hirnerkrankung, bei der es zu einer schwammartigen Veränderung des Gehirngewebes kommt (bei Mensch und bei Tier). • Verursacher sind atypische Eiweiße die Prionen

  3. Alfons Maria Jakob (links) und Hans Gerhard Creutzfeldt Die Creutzfeldt-Jakob Krankheit (englisch: Creutzfeldt-Jakob Disease , CJD) wurde Anfang der 20er Jahre des letzten Jahrhunderts von den beiden Deutschen Neurologen Hans Gerhard Creutzfeldt und Neuropathologen Alfons Maria Jakob beschrieben.

  4. Prionkrankheiten beim Tier Krankheit:Wirt: Traberkrankheit (Scrapie) Schaf Übertragbare Nerz-Enzephalopathie (TME) Nerz Chronischer Kräftezerfall (CWD) Maultier, Hirsch, Reh Spongiforme Katzen-Enzephalopathie (FSE) Katzen Exotische Huftier-Enzephalopathie (EUE) Nyala, Kudu Spongiforme Rinder-Enzephalopathie (BSE) Rind

  5. Prionkrankheiten beim Tier Krankheit:Wirt: Traberkrankheit (Scrapie) Schaf Übertragbare Nerz-Enzephalopathie (TME) Nerz Chronischer Kräftezerfall (CWD) Maultier, Hirsch, Reh Spongiforme Katzen-Enzephalopathie (FSE) Katzen Exotische Huftier-Enzephalopathie (EUE) Nyala, Kudu Spongiforme Rinder-Enzephalopathie (BSE) Rind

  6. Prionkrankheiten beim Mensch Krankheit:Ätiologie: Gerstmann-Sträussler-Scheinker- Mutationen Syndrom (GSS) Fatale Familiäre Schlaflosigkeit (FFI) Mutationen Kuru Infektion durch Nahrung Creutzfeld-Jakob (CJD) Iatrogen Infektion Sporadisch unbekannt Familiär Mutationen Neue Variante (nvCJD) Infektion

  7. Prionkrankheiten beim Mensch Krankheit:Ätiologie: Gerstmann-Sträussler-Scheinker- Mutationen Syndrom (GSS) Fatale Familiäre Schlaflosigkeit (FFI) Mutationen Kuru Infektion durch Nahrung Creutzfeld-Jakob (CJD) Iatrogen Infektion Sporadisch unbekannt Familiär Mutationen Neue Variante (nvCJD) Infektion

  8. Kurze Wiederholung: Proteinstruktur Primärstruktur (Aminosäuresequenz, 1D) Sekundärstruktur (beta-Faltblatt; alpha-Helix) Tertiärstruktur (ein Polypeptid) Quartiärstruktur (mehrere Polypeptide)

  9. Was bestimmt die 3-dimensionale Struktur eines Proteins? • Polarität • Ladung • Hydrophobie • Größe • Faltung an den Ribosomen und • mittels Chaperonen!

  10. Methoden zur Aufklärung von Proteinstrukturen Kristallstrukturanalyse Kernresonanzspektroskopie (NMR); von nuclear magnetic resonance = kernmagnetische Resonanz

  11. Krankheitsbild BSE und Creutzfeldt-Jakob Krankheit • Schreckhaftigkeit, Depressionen,Wahnvorstellungen • Ataxie • Gedächtnisstörungen • Störungen der Wahrnehmung und Persönlichkeitsveränderungen • Kreislaufprobleme und Verwirrtheit • Demenz

  12. Krankheitsbild von BSE und CJD

  13. Krankheitsbild von BSE und CJD

  14. Das Prion-Protein (PrPC) und PrPSC • Sruktur • Vorkommen • Funktion • Eigenschaften

  15. PrPC (natürlich) und PrPSc (infektiös) Aus 254 AS bestehendes Glykoprotein

  16. Vorkommen des PrPC • im lymphoretikulären Gewebe • Oberfläche von Neuronen(Synapsen) • Oberfläche von Astrozyten intrazellulär extrazellulär GPI Prion-Protein

  17. Funktion des zellulären Prion-Proteins • Signalübertragung von Neuronen • In der Bildung von Synapsen involviert • Regulierung des Schlaf-Wach-Rhythmus sowie dem Überleben der Zellen PrPC bindet Kupfer und hat antioxidative Wirkung!

  18. Eigenschaften von PrPC (zellulär) und PrPSc (infektiös)

  19. Wann wirken Prion-Proteine toxisch? PrPC enthält zum großen Anteil a-Helices (43%) PrPSc mehr beta-Faltblattstrukturen, a-Helices (30%), b-sheets (43%) • schlechter wasserlöslich • hitzestabil • Durch Proteasen nur schwer verdaulich • Resistent gegen Proteolyse • Aggregatbildung • In Detergentien nicht lösbar

  20. Wann wirken Prion-Proteine toxisch? PrPC enthält zum großen Anteil alpha-Helices (43%) PrPSc mehr beta-Faltblattstrukturen, a-Helices (30%), b-sheets (43%) • schlechter wasserlöslich • hitzestabil • Durch Proteasen nur schwer verdaulich • Resistent gegen Proteolyse • Aggregatbildung • In Detergentien nicht lösbar Beide enthalten die gleiche Aminosäuren-Primärsequenz

  21. Wann wirken Prion-Proteine toxisch? PrPC enthält zum großen Anteil alpha-Helices (43%) PrPSc mehr beta-Faltblattstrukturen, a-Helices (30%), b-sheets (43%) • schlechter wasserlöslich • hitzestabil • Durch Proteasen nur schwer verdaulich • Resistent gegen Proteolyse • Aggregatbildung • In Detergentien nicht lösbar Beide enthalten die gleiche Aminosäuren-Primärsequenz Der genaue Vorgang der „Umfaltung“ von PrPC in PrPSc ist noch unbekannt.

  22. Theorie der Umfaltung PrP C PrPSc PrP C PrPSc Mutante PrPSc PrPSc PrPSc PrPSc Infektion

  23. Wie wirken Prion-Proteine toxisch?

  24. Wie wirken Prion-Proteine toxisch?

  25. Übertragungs-/ Infektionswege Die Initiation der Krankheit kann auf drei Weisen erfolgen: • Sporadisch Prionenerkrankung • Genetische Prionenerkrankung • Infektion durch Ansteckung

  26. Übertragungs-/ Infektionswege • Sporadisch Prionenerkrankung: zufällige Umfaltung eines PrPC in die PrPSc Form ohne erkennbare Ursache. Bildet die klassische Form der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (sCJD).

  27. Übertragungs-/ Infektionswege • Sporadisch Prionenerkrankung: zufällige Umfaltung eines PrPC in die PrPSc Form ohne erkennbare Ursache. Bildet die klassische Form der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (sCJD). • Genetische Prionenerkrankung: Das codierende Gen für PrPC das PRNP-Gen enthält einen Fehler (Mutation). Das fehlerhafte PrPC ist anfälliger für eine Umwandlung in PrPSc. Die fehlerhafte Information wird von Eltern auf die Kinder vererbt. - familiäre Form der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (fCJD) - Gerstmann-Sträussler-Scheinker-Syndrom (GSS) - tödliche familiäre Schlaflosigkeit (FFI)

  28. Genetische Ursachen der Creutzfeldt-Jakob Krankheit • Es sind jeweils eine oder mehrere Mutationen bekannt, die zu fCJD, GSS oder FFI führen. • Am Codon 129 besteht ein Methionin/Valin-Polymorphismus, der für Krankheitsausbruch und –verlauf mitentscheidend ist.

  29. M129V E219K PRNP A117V M232R D178N V180I Q217R P105L F198S V210I P102L Y145* E200K Genetische Ursachen der Creutzfeldt-Jakob Krankheit • Es sind jeweils eine oder mehrere Mutationen bekannt, die zu fCJD, GSS oder FFI führen. • Am Codon 129 besteht ein Methionin/Valin-Polymorphismus, der für Krankheitsausbruch und –verlauf mitentscheidend ist.

  30. fCJD • Die familären Creutzfeldt-Jakob-Krankheiten (fCJD) sind • umfassen ca. 10 bis 15 % aller CJD-Fälle • im allgemeinen autosomal-dominant vererbt und sind eine Folge bestimmter Mutationen des Prion-Proteingens (PRNP) auf Chromosom 20. • Gegenwärtig werden 23 verschiedene Mutationen des Prion-Proteingens beschrieben (Punktmutationen, Insertionen in der Repeat-Region oder Deletionen des Prion-Proteingens). • spezifische Mutation (E200K-Mutation) des PRNP zurückführen. In Europa kommt neben der FFI-Mutation die E200K-Mutation als zweithäufigste CJD-Mutation vor.

  31. Genetische Ursachen des GSS • Das Gerstmann-Sträussler-Scheinker-Syndrom (GSS) • Eine seltene autosomal-dominant vererbbare neurodegenerative Krankheit • durch die Mutationen P102L, P105L, A117V, F198S und Q217R des Prion-Proteingens (PRNP) auf Chromosom 20 hervorgerufen werden kann.

  32. M129V E219K PRNP A117V M23R D178N V180I Q217R P105L F198S V210I P102L Y145* E200K GSS • Das Gerstmann-Sträussler-Scheinker-Syndrom (GSS) • Eine seltene autosomal-dominant vererbbare neurodegenerative Krankheit • durch die Mutationen P102L, P105L, A117V, F198S und Q217R des Prion-Proteingens (PRNP) auf Chromosom 20 hervorgerufen werden kann.

  33. Genetische Ursachen des FFI • Die seltene letale familiäre Insomnie (englisch: Fatal Familial Insomnie, FFI), • hereditären Prionerkrankungen • eine autosomal-dominant vererbbare neurodegenerative Krankheit • Mutation der von Aspartat (Asp) in Asparagin (Asn) am Codon 178 des Prion-Proteingens (PRNP) auf Chromosom 20 • Gleichzeitig liegt Methionin (Met) im polymorphen Codon 129 des mutierten Allels vor.

  34. M129V E219K A117V M232R D178N V180I Q217R P105L F198S V210I P102L Y145* E200K FFI • Die seltene letale familiäre Insomnie (englisch: Fatal Familial Insomnie, FFI), • hereditären Prionerkrankungen • eine autosomal-dominant vererbbare neurodegenerative Krankheit • Mutation der von Aspartat (Asp) in Asparagin (Asn) am Codon 178 des Prion-Proteingens (PRNP) auf Chromosom 20 • Gleichzeitig liegt Methionin (Met) im polymorphen Codon 129 des mutierten Allels vor. PRNP

  35. Übertragungs-/ Infektionswege • „Ansteckung“ durch stark PrPSc-haltiges Material: Zufuhr von PrPSc von außerhalb in denn Organismus • Körperfremde PrPSc wandelt körpereigene PrPC in die pathogene Form um • Mengen abhängig • Art des PrPSc • Artenbarriere • Inkubationszeit kann über Jahre erfolgen

  36. PrPSc-haltiges Material: • über die Nahrung: von Kuh zu Kuh: 1g infiziertes Hirn (BSE) von Mensch zu Mensch: Kannibalismus • Transplantation: Hirnhaut und Hornhaut der Augen (CJD) • Hormonpräparate: Hypophysenextrakte (CJD) • Blutprodukte: CJD: keine Fälle bekannt

  37. Therapieansätze? • Therapieansätze bei Prionerkrankungen • Eine Therapie aller Creutzfeldt-Jakob Krankheitsformen (sCJD, fCJD, iCJD, vCJD, GSS, FFI) gibt es bislang nicht. Die Erkrankungen endet immer mit dem Tode. • Eine Behandlung der BSE oder Scrapie ist bisher nicht möglich. Die Isolation erkrankter Tiere ist wegen der langen Inkubationszeit und dem innerhalb des Krankheitsverlaufes späten Auftreten der typischen Symptome schwierig. • Bei Schafen ist bekannt, dass ein Polymorphismus (natürliche Variabilität mehrere Aminosäuren in der Proteinkette) an drei Positionen des Prion-Proteins (136 A/HV; 154(R/H), 171 (R/Q) die Empfänglichkeit für Scrapie bestimmt. Es soll daher durch Zuchtprogramme der Anteil der Scrapie-resistenten Schafe erhöht werden.

  38. Quellen • www.prionforschung.de • www.Wikipedia.org • Prions; Stanley B. Plusiner; Nobel Lecture; Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95 (1998) • The Ninth Datta Lecture; Molecular biology of transmissible spongiform encephalopathies; Charles Weissmann; 1996 Zürich, Schwitzerland • Proin reseach: the next frontiers; Adriano Aguzzi and Charles Weissmann; Nature VOL 389 ; 23 October 1997

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