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Introducción a La Apoptosis

Introducción a La Apoptosis. Introducción a La Terapia Génica Curso 2008-09. Introducción a La Apoptosis. Concepto Mecanismos moleculares: Inducción Control Ejecución Implicaciones: Función fisiológica Implicaciones patológicas. Introducción a La Apoptosis. Concepto

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  1. Introducción a La Apoptosis Introducción a La Terapia Génica Curso 2008-09

  2. Introducción a La Apoptosis • Concepto • Mecanismos moleculares: • Inducción • Control • Ejecución • Implicaciones: • Función fisiológica • Implicaciones patológicas

  3. Introducción a La Apoptosis • Concepto • Mecanismos moleculares: • Inducción • Control • Ejecución • Implicaciones: • Función fisiológica • Implicaciones patológicas

  4. Apoptwsix Kerr, J.F.R., Wyllie, A.H. & Currie, A.R. “Apoptosis: A Basic Biological Phenomenon With Wide Ranging Implications In Tissue Kinetics” British Journal of Cancer (1972), 26: 239.

  5. ¿Qué Es La Apoptosis? • Caída de la hoja (Kerr et al., 1972). • Suicidio celular. • “Autodestrucción de las células, activa y genéticamente controlada, caracterizada por una morfología específica.”

  6. Apoptosis Necrosis • Necrosis: • Tipo de muerte celular, que ocurre como consecuencia de un daño masivo de tejido, asociada con una rápida incapacitación de las principales funciones celulares como son la expresión génica, síntesis de ATP y potencial de membrana.

  7. Apoptosis versus Necrosis

  8. Apoptosis de una célula trofoblástica: Website designed by Phil Dash: www.sghms.ac.uk/depts/immunology/ ~dash/apoptosis/intro.html

  9. Introducción a La Apoptosis • Concepto • Mecanismos moleculares: • Inducción • Control • Ejecución • Implicaciones: • Función fisiológica • Implicaciones patológicas

  10. Mecanismos Moleculares • Caenorhabditis elegans: • Adulto: 1090 células somáticas  131 mueren por apoptosis • Básicamente, 4 genes mayores controlan la MCP (ced = cell death defective): • Mutaciones en egl-1, ced-3 y ced-4: células sobreviven (promotores de MCP) • Mutación en ced-9: aumenta la apoptosis (inhibidor) • Genes homólogos en mamíferos

  11. Proteinas Apoptóticas En C. elegans Hengartner, M. (1998) Science 281: 1298-99

  12. Genes Homólogos En Mamíferos Adams, J & Cory, S. (1998) Science 281: 1322-26

  13. Introducción a La Apoptosis • Concepto • Mecanismos moleculares: • Inducción • Control • Ejecución • Implicaciones: • Función fisiológica • Implicaciones patológicas

  14. Inducción De La Apoptosis • Interacciones ligando-receptor. • Estrés celular: • Químicos, • Radiaciones, • Infecciones virales. • Linfocitos T citotóxicos (granzima). www.sghms.ac.uk/depts/immunology/ ~dash/apoptosis/intro.html

  15. 1. Interacción Ligando-Receptor • “Death receptors” (Superfamilia de TNF): • CD95 (Fas) • TNFR1 • TRAIL (TNF related apoptosis inducing ligand): DR4 y DR5

  16. DISC Inducción Vía CD95/Fas • Muerte celular mediada por las células T citotóxicas. • Respuesta inmune: supresión de células T activadas. • Sitios inmunoprivilegiados: destrucción de células inmunes e inflamatorias. www.sghms.ac.uk/depts/immunology/ ~dash/apoptosis/intro.html

  17. 1 2 Inducción Vía TNFR1 • TNF se produce por células T y Macrófagos activados en respuesta a la infección. • Activación de NF-kB y AP-1  Inducción de genes proinflamatorios (1). • Inducción de apoptosis (2) www.sghms.ac.uk/depts/immunology/ ~dash/apoptosis/intro.html

  18. Inducción Vía TRAIL • Acción similar a CD95. • Unión a receptores DR4 y DR5. • Expresión constitutiva en muchos tejidos • Mecanismos de protección celular mediante la expresión de receptores señuelo DcR1 y DcR2. www.uchsc.edu/sm/neuro/tylerlab/pennyclarke/pennyclarketrail.html

  19. 2. Estrés celular: Daño genotóxico • Agentes intercalantes(Cisplatin, mytomicin C, formaldehyde). • Inductores de aductos al ADN(Polycyclic aromatic hydrocarbons: benzo(a)pyrene). • Agente alquilante(ethyl Methanesulphonate, n-ethyl-n-nitrosurea). • Productores de radicales libres(Niquel, arsenic, H2O2). • Inhibidores de microtúbulos(Taxol). • Inhibidores de la Topoisomerasa(Etoposide, doxorubicin). • Perturbadores del balance nucleotídico(methotrexate). • Radiaciones (x-ray).

  20. p53: El Guardián Del GenomaLane (1992) • Proteína de unión al ADN con dominios de activación de la trascripción. • Previene la replicación del ADN dañado. • Supresor tumoral. • Mutaciones de p53 en el 50% de los tumores humanos (60-70% cancer asociados al ambiente).

  21. MDM ADN dañado ATM p53 P 1. Parada del ciclo celular: M G2 G1 p21 Cdk2 S phase (DNA synthesis) p53 P 2a. ADN reparado: ATM MDM p53 2b. Apoptosis: Bax, Fas/FasL Bcl-2 Funciones De p53

  22. Regulación De p53 MDM Stanchina et al. (1998) Genes and Development 12: 2434-42

  23. 3. Linfocitos T Citotóxicos http://www.bio.davidson.edu/courses/Immunology/Students/spring2000/woodall/perforine.html

  24. http://www.nature.com/nri/journal/v2/n4/slideshow/nri775_bx2.htmlhttp://www.nature.com/nri/journal/v2/n4/slideshow/nri775_bx2.html

  25. Introducción a La Apoptosis • Concepto • Mecanismos moleculares: • Inducción • Control • Ejecución • Implicaciones: • Función fisiológica • Implicaciones patológicas

  26. Función de la Mitocondria • Localización de miembros de la familia de Bcl-2 en la membrana mitocondrial. • Promover o prevenir la formación de poros en la membrana controlando la liberación de citocromo C. www.sghms.ac.uk/depts/immunology/ ~dash/apoptosis/intro.html

  27. Familia de Bcl-2 • Homólogos a las proteínas ced-9 y egl-1. • Miembros pro- y anti-apoptóticos Adams, J & Cory, S. (1998) Science 281: 1322-26 http://www.geocities.com/CollegePark/Lab/1580/bcl-2.html

  28. Estructura proteica • Formación de homo- y hetero-dímeros. • Similar a las proteínas de formación de poros bacterianas. • Dominios de unión a membrana en el extremo C terminal. • Localización en la membrana externa mitocondrial. Adams, J & Cory, S. (1998) Science 281: 1322-26

  29. Liberación de Cyt C Activación de caspasas Adams, J & Cory, S. (1998) Science 281: 1322-26 Regulación de la apoptosis por la familia de Bcl-2

  30. Estímulo apoptótico Bax Bcl-2 Cyt C Regulación de la apoptosis por la familia de Bcl-2 La sensibilidad de la célula a un estímulo apoptótico depende del balance entre miembros pro y anti-apoptóticos.

  31. A B C Bax Bcl-2 Bcl-2 Bax Bax Bcl-2 Chau, D.T. & Korsmeyer, S.J. (1998) Annual Review in Immunology 16: 395-419 A + B+ C Regulación de la apoptosis por la familia de Bcl-2 Modelos de control de apoptosis:

  32. Regulación de la apoptosis por la familia de Bcl-2 Regulación post-traducción: “BH3 only” PI3-K AKT Chau, D.T. & Korsmeyer, S.J. (1998) Annual Review in Immunology 16: 395-419

  33. Caspasa-8 Bid Desagher et al. (1999) JBC 144: 891-901 Regulación de la apoptosis por la familia de Bcl-2 Regulación post-traducción: “BH3 only”

  34. Introducción a La Apoptosis • Concepto • Mecanismos moleculares: • Inducción • Control • Ejecución • Implicaciones: • Función fisiológica • Implicaciones patológicas

  35. Familia De Caspasas • Homólogos a ced-3. • Cystein proteasas (Cys en su sitio activo). • Ampliamente expresadas en forma de proenzimas. • Digestión de proteínas en los residuos de ácido aspártico.

  36. Clases De Caspasas • Iniciadoras (like caspasa-9) • Ejecutoras (like Caspasa-3) • Digestión de proteínas • Cambios morfólogicos celulares. Thornberry, N.A.. & Lazebnik, Y. (1998) Science 281: 1312-16

  37. http://www.sghms.ac.uk/depts/immunology/~dash/apoptosis/caspases.htmlhttp://www.sghms.ac.uk/depts/immunology/~dash/apoptosis/caspases.html

  38. Regulación De Las Caspasas Raff, M. (1998) Nature 396: 119

  39. Regulación De Las Caspasas Thornberry, N.A.. & Lazebnik, Y. (1998) Science 281: 1312-16

  40. Slee et L. (1999) Jounal of Cell Biology 144: 281-91 http://www.sghms.ac.uk/depts/immunology/~dash/apoptosis/caspases.html Regulación De Las Caspasas

  41. Caspasa-8 Bid Desagher et al. (1999) JBC 144: 891-901 Regulación De Las Caspasas

  42. Efectos De Las Caspasas Thornberry, N.A.. & Lazebnik, Y. (1998) Science 281: 1312-16

  43. Efectos En El Núcleo • Inhibición de enzimas de reparación [Poly (ADP-ribosa) polimerasa o PARP]. • Inhibición de enzimas de replicación celular (DNA topoisomerasa II). • Ruptura de proteínas estructurales nucleares (Caspasa-6 lamina). • Fragmentación del ADN. http://www.sghms.ac.uk/depts/immunology/~dash/apoptosis/caspases.html

  44. Apoptosis Independiente De caspasas (AIF) • AIF (Apoptosis Inducing Factor) se localiza en la mitocondria. • Apoptosis: AIF migra al núcleo. • AIF se une al ADN y desencadena la destrucción del mismo y la muerte celular. • Mecanismo observado en neuronas.

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