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ケトンの不斉還元

ケトンの不斉還元. ● R- 体と S- 体の生成速度に どのようにして差をつけるか？ 　　■　 遷移状態のエネルギー差 ■　 遷移状態における立体的 　　　　相互作用に差：ジアステレオ 　　　　的な相互作用の違い 　　■　 基質，反応剤，触媒，添加物 　　　　のどれを用いて実現するか？. DD G ‡ > 3 kcal/mol. 反応剤制御型 Reagent control. Bothner-By 1951. 1972, 1973. 0 ～－ 78℃. R = Et, t -Bu. 旋光度を確認. +. 1962: 再実験で混在物

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ケトンの不斉還元

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Presentation Transcript

  1. ケトンの不斉還元 ●R-体とS-体の生成速度に どのようにして差をつけるか？ 　　■　遷移状態のエネルギー差 ■　遷移状態における立体的 　　　　相互作用に差：ジアステレオ 　　　　的な相互作用の違い 　　■　基質，反応剤，触媒，添加物 　　　　のどれを用いて実現するか？ DDG‡>3 kcal/mol

  2. 反応剤制御型 Reagent control Bothner-By1951 1972, 1973 0～－78℃ R = Et, t-Bu 旋光度を確認 + 1962: 再実験で混在物 　　　　を確認 1965: 再実験で不斉 　　　　誘起なしを確認 95%ee

  3. LiAlH4と光学活性アルコールから調製した不斉還元剤は有効か？LiAlH4と光学活性アルコールから調製した不斉還元剤は有効か？ 環反転

  4. 還元剤：I 還元過程に含まれると考えられる素反応 立体化学決定素反応

  5. 単純ケトンの不斉還元における各種不斉ヒドリド還元剤の有効性単純ケトンの不斉還元における各種不斉ヒドリド還元剤の有効性

  6. E. J. Coreyが 再実験・報告1987

  7. E. J. Coreyの提唱した反応機構

  8. 求電子的なボロン： ルイス酸として有効 反応は非常に速く，0.05等量の触媒と反応剤（BH3）混合した後 通常1分で完了

  9. 各種オキサゾボロリジンを用いたアリールアルキルケトンの不斉還元各種オキサゾボロリジンを用いたアリールアルキルケトンの不斉還元

  10. E. J. Corey: 1989

  11. 不斉金属ヒドリド反応剤（ルイス酸＋ヒドリド）不斉金属ヒドリド反応剤（ルイス酸＋ヒドリド） - Li+ + BH3 CBS 光学活性化合物を得る手法：　目指すべき不斉反応は？ 分割 resolution 誘導 transformation 分子内不斉転写 Intramolecular chirality transfer 分子間不斉転写 Intermolecular chirality transfer 不斉増殖 chiral multiplication 不斉増幅 chiral amplification

  12. 遷移金属不斉触媒を用いたケトンの不斉還元：遷移金属不斉触媒を用いたケトンの不斉還元： 金属ヒドリドに代わって水素分子がケトンに付加 (S)-BINAPを上から眺望 遷移金属不斉触媒 不斉配位子 (S)-BINAPを左正面から眺望

  13. 立体選択性発現のモデル 遷移金属不斉触媒の構造概念（正面） 遷移金属不斉触媒の構造概念（上）

  14. 動的速度分割：Dynamic Kinetic Resolution Ru-BINAP/H2による還元 鏡像体の関係 slow fast Ru-(S)-BINAP slow fast Ru-(R)-BINAP fast fast slow slow 鏡像体の関係

  15. 動的速度分割の実例 0.97 95 4 0.03

  16. カルボニル基へのジアステレオ面区別付加反応カルボニル基へのジアステレオ面区別付加反応 D. J. Cram: 1952 67% 33% Cram model (Cram rule) acyclic dipolar cyclic

  17. Cram model: 最も合理的なモデル？ Felkin－Ahn model Cram-type dipolar-type アルデヒド ケトン Felkin－Ahn model: より合理的なモデル 求核剤 cyclic-type anti-Cram-type 非結合間相互作用がより大きい

  18. Cram-typeとanti-Cram-typeが適用される実例 anti-Cram-type 1 : 2.8 Cram-type 22 : 1

  19. 不斉 aldol反応 aldol反応機構：homo-aldol反応 K = 10 16－20 = 0.0001 熱力学的に制御 aldol反応機構：cross-aldol反応 速度論的に制御 LDA

  20. 交差アルドール反応の立体化学 base 塩基 anti (Ｚ)－enolate (Ｚ)－エノラート syn 高い 選択性 syn/anti 有利 不利 ジアステレオ選択性

  21. 交差アルドール反応の立体化学 base 塩基 anti (Ｚ)－enolate (Ｚ)－エノラート syn エノラートの反対の 面での反応

  22. 不利 不利？ 低い選択性 高い選択性 有利 有利？ 高い選択性 低い選択性 正確な椅子型ではない 問題にならない 無視できない

  23. エノラートの選択的な調製法とアルドール反応のジアステレオ選択性エノラートの選択的な調製法とアルドール反応のジアステレオ選択性 (E)-エノラート 86 : 14 アンチ(anti) (Z)-エノラート 100 : 0 シン(syn) ? (E)-エノラート (Z)-エノラート

  24. キラルなアルデヒドを用いる不斉アルドール反応：ジアステレオ選択性キラルなアルデヒドを用いる不斉アルドール反応：ジアステレオ選択性 + 72%de enolate エノラートのエナンチオ面 選択性の反映 enolate

  25. キラルなエノラートを用いる不斉アルドール反応：エナンチオ選択性キラルなエノラートを用いる不斉アルドール反応：エナンチオ選択性 正宗 (MIT) D. A. Evans (Harvard)

  26. Evans のキラルエノラート：調製・特徴・その仕掛け Mp 71―72 ℃ [a]D 14.8 Mp 120―121 ℃ [a]D 163.7 ●アミノ酸からの調製が簡便 ●市販品からの調製が簡便 ●反応後分離・回収が容易 ●キラル補助基部分が結晶：精製が容易 ●キラル補助基による不斉誘導が効果的で %eeが大きい

  27. Evans不斉アルドール反応の機構と立体化学制御Evans不斉アルドール反応の機構と立体化学制御 Et3N ボロンエノラート

  28. Evans不斉アルキル化反応と合成の展開例 エノラートが紙面の裏側から ヨウ化アリルに接近（SN2) 更に必要な不斉 合成の展開

  29. D. Endersの単純ケトンとアルデヒドの不斉アルキル化法 LDA ヒドラゾンの調製 エノラートの調製 SAMP アルキル化(SN2) 加水分解 RAMP LAH NaI/MeI R-O-N=O LAH

  30. D. Enders不斉アルキル化条件 LDA, Et2O －78 ℃ R3X, Et2O －110 ℃ excess, Et2O, 60 ℃ 100% 加水分解 1~6N HCl, n-pentane OH― Air ペンタン層に捕獲

  31. D. Enders不斉アルキル化の適応範囲 非環状ケトン 環状ケトン アルデヒド 還元的N―N結合開烈 94― 99 %ee

  32. D. Enders不斉アルキル化の天然物合成への応用 1. LDA, Et2O, 0℃ 2. RBr, －110℃ 3. Exceaa CH3I, 50℃ 4. 3N HCl, pentane 70% SAMP 87% >95%ee: “Daddy longlegs” Deffence substance 1. BuLi 2. C6H5CH2Cl +

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