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膜分离技术研究进展 万印华 中国科学院过程工程研究所 生化工程国家重点实验室 Email: yhwan@home.ipe.ac

化学工程设计专业委员会成立大会暨全国化工化学工程设计技术中心站年会 2007 年 11 月 18 - 22 日，桂林. 膜分离技术研究进展 万印华 中国科学院过程工程研究所 生化工程国家重点实验室 Email: yhwan@home.ipe.ac.cn. 膜 分离技术 的地位和影响. 美国官方文件曾说"18世纪电器改变了整个工业进程，而20世纪膜技术将改变整个面貌 ” ， “ 目前没有一种技术，能像膜技术这么广泛地被应用 ” 日本 和欧洲 则把膜技术作为 21世纪的基盘技术进行研究和开发

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膜分离技术研究进展 万印华 中国科学院过程工程研究所 生化工程国家重点实验室 Email: yhwan@home.ipe.ac

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  1. 化学工程设计专业委员会成立大会暨全国化工化学工程设计技术中心站年会化学工程设计专业委员会成立大会暨全国化工化学工程设计技术中心站年会 2007年11月18 - 22日，桂林 膜分离技术研究进展 万印华 中国科学院过程工程研究所 生化工程国家重点实验室 Email: yhwan@home.ipe.ac.cn

  2. 膜分离技术的地位和影响 • 美国官方文件曾说"18世纪电器改变了整个工业进程，而20世纪膜技术将改变整个面貌”，“目前没有一种技术，能像膜技术这么广泛地被应用” • 日本和欧洲则把膜技术作为21世纪的基盘技术进行研究和开发 • “谁掌握了膜技术，谁就掌握了化学工业的未来”- Norman N. Li，美国科学院院士，著名华裔科学家 • 膜分离已得到广泛应用。21世纪是工业生物技术的世纪，膜技术将扮演重要角色

  3. Fermentation Happy growing Drug producing 生物制造过程示意简图 Nutrients Oxygen Genetic modification Microbes Downstream Processing Smash the microbes Remove cells/debris Kill the microbes Concentrate and Purify the product Formulate product Market

  4. Pressure 压力驱动膜分离示意简图 • MF 0.1 mm - 10 mm • UF 5 - 100 nm (10kD - 1MD) • NF < 5 nm (MW 200D - 10kD)

  5. 渗透汽化膜分离的应用 • 渗透汽化(Pervaporation，简称PV)是一种新型膜分离技术，是在液体混合物中组分蒸汽压差推动下，利用不同组分在特定聚合物/无机膜中溶解与扩散速率不同来实现不同组分分离的目的 • 适合具有一定挥发性物质的分离，从混合物中分离出少量物质 • 按功能分：优先透水膜、优先透有机物膜和有机物分离膜 • 其突出的优点是能够以低的能耗实现蒸馏、萃取、吸附等传统的方法难于完成的分离任务

  6. 膜筛分分离机理

  7. Membrane C E L Positively charged lysozyme Negatively charged CEA 电荷作用膜分离机理 • 膜－溶质电荷相互作用 • 溶质－溶质电荷相互作用 C: Convective force; E: Electrostatic force; L: Positively charged lysozyme layer

  8. 渗透气化分离原理 它的基本原理是利用膜与被分离有机液体混和物中各组份的亲合力不同而有选择地优先吸附溶解某一组份，及各组份在膜中扩散速度不同来达到分离的目的，因此它不存在蒸馏法中的共沸点的限制，可连续分离、浓缩，直至得到纯有机物。

  9. 膜分离技术优点 占地少，处理效率高，设备易于放大； 条件温和，可在室温或低温下操作，适宜于热敏感物质分离浓缩； 化学与机械剪切作用小，减少失活； 无相转变（除渗透气化外），节能； 有相当好选择性，可在分离、浓缩的同时达到部分纯化目的； 系统可密闭循环，防止外来污染；易于和反应或其他分离过程集成和耦合。

  10. 发酵－膜分离耦合技术

  11. 分离设备：较难满足发酵过程 分离介质：对细胞存在毒害作用 分离过程：不能有效移走抑制物 生物反应和分离耦合的发展 与工业生物技术 的兴起密切相关 分离技术的进步 促进了发展 三个主要技术： 萃取、膜分离、吸附 国际专利申请数量 存在的问题

  12. 秸秆 高效纤维素酶 剩余物 转化 系统能 量自供 组分分离 纤维素 固态发酵 有机肥 生物饲料 木质素半纤维素 酒精 乙烯 寡糖植保素 生物农药 可降解材料 地膜材料 秸秆发酵生产生物乙醇 主要问题 1. 乙醇浓度低2~4% 2. 能耗高 3. 效益差

  13. 热 • 提高乙醇蒸馏起始浓度是降低能耗的关键!!! 生物乙烯 燃料乙醇 秸秆乙醇(2-4%) 浓缩乙醇 (20-95%) 精馏等 16% 10% BTU PER POUND OF ETHANOL PRODUCED 超高能量消耗 6% 0.06 0.08 0.10 0.12 0.14 0.16 0.18 0.20 MASS FRACTION OF ETHANOL IN FEED 原料乙醇液浓度 通过精馏从不同原始浓度提升到90%的能量消耗（Aldrldge et al., Ind. Eng. Chem. Process. Des. Dev. 1984. 23：733） 乙醇起始浓度对乙醇蒸馏能耗的影响

  14. 发酵-渗透汽化分离耦合生产燃料乙醇 • 常规乙醇发酵工艺存在的主要问题 • 产物抑制作用 • 能耗高，成本偏高 • 主要技术指标 • 其乙醇渗透通量 >1000 g/m2h，选择性 >15 • 优先透醇渗透汽化后透过液的乙醇浓度达30-60% 关键技术： （1）优先透醇膜的研制 （2）过程优化

  15. 超滤分离蛋白质

  16. 超滤法分离纯化蛋白的过程优化 • 筛选合适的膜 • 优化操作条件 - 需要对每个参数逐个进行系统的实验 - 需要大量的实验工作 - 需要消耗一定量的蛋白质 - 费时，同时成本高 因此，急需开发新的实验技术快速判定给定膜的适用性，并能 经济，方便，快速地优化超滤分离蛋白质的操作条件。

  17. 脉冲进样技术 (Pulsed sample injection technique) 2000年由Ghosh and Cui 提出(J Membr Sci 175:75-84) 流动相超滤技术 (Carrier phase ultrafiltration) 2001年由Ghosh 提出(Biotechnol Bioeng 74: 1-11) 参数扫描超滤技术(Parameter scanning ultrafiltration) 2002年由Wan, Ghosh and Cui 提出 Desalination 144:301-306 超滤过程优化实验新技术

  18. Stirred Cell 4 5 Retentate Sample 3 AKTA Prime 6 8 9 7 10 2 1 Permeate 参数扫描超滤实验示意图 • 蛋白质溶液注射进样 • 采用两种载体相(类似梯洗脱层析) • 恒定渗透通量下操作 • 渗透液的pH, 电导和蛋白质的透过率可在线检测 Experimental Setup for Parameter Scanning UF Experiments 1 buffer reservoir a; 2 buffer reservoir b; 3 pump; 4 buffer mixer; 5 sample injector; 6 stirred cell module; 7 UV monitor; 8 conductivity monitor; 9 pH monitor; 10 computer for data logging and processing.

  19. 每次实验所需蛋白样品量仅为常规实验的1/20 至 1/10 可测定参数(pH, 盐浓度)连续变化下蛋白的透过率以及不同渗透液通量下蛋白的透过率, 进一步大大降低了蛋白消耗量, 极大地减少了实验量, 提高了实验进程 在恒定的渗透液通量下操作，提高了实验的准确性 可快速判定临界通量(Critical flux)范围，准确测定膜阻 与FPLC联用，多参数在线监测，自动化程度高 参数扫描超滤技术的优点

  20. Previous ~ 1! Previous 30 – 50! 超滤法分离人白蛋白(HSA)和免疫球蛋白(HIgG) • Operating conditions: working solution 40 g/l HSA + 40g/l HIgG in deionised water at pH 4.7; pulse volume 500μl; carrier phase 1.5 mM and 0.4 mM NaCl solutions at pH 4.7 for 100 and 300 kDa membrane, respectively; stirring speed 2100 rpm. 参数扫描超滤技术可快速，有效地优化操作条件，促进蛋白质高效膜分离

  21. pH 对人白蛋白(HSA)和免疫球蛋白(HIgG) 分离的影响 Reverse selectivity • Operating conditions: working solution 40 g/L HSA + 40g/L HIgG in deionised water at pH 4.7; pulse volume 500μL; carrier phase 1.5 mM NaCl solution at specified pH; permeate flux 7.368×10-6 m/s; stirring speed 2100 rpm.

  22. 简介 Campath-1H 是牛津大学医用抗体中心研制的人源化IgG型单克隆抗体，始于1982年，2002年投放市场。主要用于治疗肿瘤，自身免疫性疾病及器官移植免疫排斥反应等。 流程示意图 蛋白A亲和 层析技术提 取单克隆抗 体(Campath) 阳离子交换层 析技术提纯单 克隆抗体 微滤或离 心过滤分 离细胞等 FCS 细胞培养 阴离子交换层析 技术去除DNA等 SEC去除 二聚体 DV50膜过滤 器去除病毒等 罐装 单克隆抗体(Campath-1H)的生产

  23. 单克隆抗体(Campath-1H)单体与二聚体的分离(I) Rapid assessment of membrane suitability using parameter scanning UF • pH or salt scanning UF for single protein solution of alemtuzumab monomer with different membranes. Sample injected: 500 L of 4.0 g/L alemtuzumab (Campath-1H); Permeate flux: 7.368  10-6 m/s; Stirring speed: 1800 rpm. For pH scansBuffer A: 15 mM NaH2PO4, pH 4.6; Buffer B: 15 mM NaH2PO4 - NaOH, pH 10.7; For salt scansBuffer A: 15 mM NaH2PO4- Na2HPO4, pH 8.5; Buffer B: 400 mM NaH2PO4- Na2HPO4, pH 8.5.

  24. 单克隆抗体(Campath-1H) 单体与二聚体的分离(II) Comparison of actual and predicted yields and purities of the monomer Two-stage DF process N=8 Yield 96.37% Purity 96.40% (Selectivity = 10) Current SEC Yield ~85% Purity 92% (used for clinic trial)

  25. 问题与对策

  26. 膜本身孔径分布宽 研制开发新型膜 浓差极化 强化系统水力学控制 膜污染（如吸附） 提高膜的亲水性 强化系统水力学控制 形成凝胶层 低通量下操作 强化系统水力学控制 蛋白质-蛋白质/蛋白质-膜之间相互作用 调节溶液的pH和离子强度 膜进行预处理 问题与对策挑 战对 策

  27. 浓差极化层浓度分布示意图

  28. 膜 污 染

  29. 新型膜的研制 • Proteins adsorbed on CA I (hatched bar) and CA/PMB30 III (black bar) and polysulfone (white bar) membranes. • Relative number of platelets adhered on PS and PS/MPC membranes Ishihara et al., Biomaterials, 1999,20:1553–1559 Ye et al., Biomaterials, 2003, 24: 4143-4152

  30. PEG 亲水性,生物相容性好 + PCLE 亲水性聚合物 可降解聚合物 相转化法 嵌段共聚 PCL 凝固浴（H2O） 可降解，但速度较慢;生物相容性好 PEG 可降解抗污染分离膜 聚合物溶液 PCL 支撑体 可降解抗污染膜的研制

  31. 膜过程强化传质 • 对 策 • 气体吹扫(Gas Sparging) • 插入物(Inserts) • 反向冲洗 (Back-flushing and back–pulsing) • 低透过通量下操作(e.g., Critical flux) • 外加力场(电, 磁场及超声波)

  32. 气液两相流强化HSA-IgG分离 TMP = 0.3 bar Fl = 0.5 L/min, Fg = 30 mL/min, 40 mM phosphate buffer pH 8.0 Tubular Membrane PVDF 100 kD (1/2”id) 料液： 4.5 g/L HSA + 1.0 g/L IgG HSA 68kD pI=4.7 HIgG 150 kD pI =7-8 IgG HSA Li&Cui JMS,1997

  33. 低通量(Critical Flux)运行 Initial protein concentration in the stirred cell: 0.53g/L alemtuzumab (25 % dimers + 75% monomer) in 15 mM sodium phosphate buffer at pH 8.5; Diafiltration buffer: 15 mM sodium phosphate buffer at pH 8.5; Stirring speed: 330 ± 10 rpm.

  34. 1. 研制无缺陷(Perfect)抗污染膜及智能型分离膜; 2. 设计，开发新型抗污染膜组件; 3. 提高膜过程的可预测性, 如从理论上预测给定体系的临界通 量, 分离效率等; 4. 开展膜技术分离实际生物大分子混合体系的研究工作, 促进 高通量高选择性生物大分子膜分离技术研究与应用; 5. 深化反应—膜分离耦合技术研究，推进工业应用进程； 6. 拓展膜生物分离技术应用新领域, 如膜生物传感器, 微型膜 取样器, 组织培养等。 小 结 • 膜技术在理论及应用领域均得到了极大发展, 膜污染和浓差极化仍是制约其大规模工业应用的技术瓶颈。为充分发挥膜技术的优势和潜力, 有必要继续加强以下几方面的研究:

  35. 谢 谢 恳 请 指 正 !

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