1 / 55

ΙΝΚΡΕΤΙΝΕΣ : Ο ρόλος του ενζύμου DPP-4 στον Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2

ΙΝΚΡΕΤΙΝΕΣ : Ο ρόλος του ενζύμου DPP-4 στον Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2. Δρ Ασημίνα Μητράκου. Εκκριση Ινσουλίνης μετά την λήψη τροφής. Νευρογενή Ερεθίσματα Sympathetic innervation (β-receptors) Parasympathetic (cholinergic) innervation. Γλυκόζη ( κι αλλες ουσίες ). ΙΝΣΟΥΛΙΝΗ.

dyani
Download Presentation

ΙΝΚΡΕΤΙΝΕΣ : Ο ρόλος του ενζύμου DPP-4 στον Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. ΙΝΚΡΕΤΙΝΕΣ: Ο ρόλος του ενζύμου DPP-4 στον Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2 • Δρ Ασημίνα Μητράκου

  2. Εκκριση Ινσουλίνης μετά την λήψη τροφής Νευρογενή • Ερεθίσματα • Sympathetic innervation (β-receptors) • Parasympathetic (cholinergic) innervation Γλυκόζη (κι αλλες ουσίες) ΙΝΣΟΥΛΙΝΗ ΙΝΚΡΕΤΙΝΕΣ

  3. Βασική παρατήρηση: Η έκκριση ινσουλίνης ειναι μεγαλύτερη μετα τηαν απο του στόματος λήψη γλυκόζης Blood Glucose Plasma Insulin McIntyre N, et al. Lancet. 1964;II:20-1.

  4. Φαινόμενο Ινκρετίνης Oral Glucose Tolerance Test Glucose (mg/dL) Insulin (pmol/L) 50 g glucose Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-8.

  5. Φαινόμενο Ινκρετίνης OGTT and Matched IV Infusion Glucose (mg/dL) Insulin (pmol/L) Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-8.

  6. Ορισμός της Ινκρετίνης • Εκκρινεται κατα την απορόφηση τροφής • Αυξάνει την έκκριση ινσουλίνης • Οι ινσουλινοτρόπος δράση τους είναι γλυκοζοεξαρτωμένη Creutzfeldt Wl. Diabetologia. 1979;16:75-85.

  7. IV Oral Oral Oral Εκκριση Ινσουλίνης και επίπεδα γλυκόζης με αυξανομένη δόση γλυκόζης απο του στόματος/ενδοφλεβίως Tillil H, et al. Am J Physiol. 1988;254:E349-E357.

  8. Η εκκριση των Ινκρετινών εξαρτάται απο το μεγεθος του γεύματος GIP GLP-1 Vilsbøll T, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:2706-13.

  9. Οι ΙΝΚΡΕΤΙΝΕΣ GLP-1: Glucagon-Like Peptide–1 A G F S S V L G A H E T T D Y E S Q A K A K F L R I V E W G G GIP: Glucose-Dependent Insulinotropic Peptide A G F S I Y M K H Y E T I D A D S I Q Q N K A F G D L K N V L D K W W Q K T I N Q H *Amino acids shown in gold are homologous with the structure of glucagon.

  10. K-Cell (jejunum) L-Cell (ileum) ProGIP Proglucagon GLP-1 [7-37] GIP [1-42] GLP-1 [7-36NH2] Synthesis and Secretion of GLP-1 and GIP

  11. Mεταβολισμός GLP-1 και GIP Active Hormones GLP-1 [7-36NH2] GIP [1-42] Capillary DPP-4 Inactive Metabolites GLP-1 [9-36NH2] GIP [3-42] Dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) • Ubiquitous, specific protease • Cleaves N-terminal dipeptide • Inactivates > 50% of GLP-1 ~ 1 min > 50% of GIP in ~ 7 min

  12. ProGIP Capillary GIP [1-42] Μεταβολισμός GLP-1 και GIP L-Cell K-Cell Proglucagon GLP-1 [7-37] Capillary GLP-1 [7-36NH2] GIP [1-42] ACTIVE GLP-1[7-36NH2] ACTIVE DPP-4 DPP-4 Dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) • Ubiquitous, specific protease • Cleaves N-terminal dipeptide • Inactivates > 50% of GLP-1 in ~ 1 min > 50% of GIP in ~ 7 min GIP [3-42] INACTIVE GLP-1 [9-36NH2] INACTIVE

  13. 30-Minute Εκκριση Total and Intact GLP-1 and GIP in σε Υγιη Ατομα GIP GLP-1 Vilsbøll T, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:2706-13.

  14. Τόπος Δράσης -Cell ATP ATP Ac Ac GIP GLP-1 cAMP cAMP Gs Gs PKA -cell Adipocyte Brain Adrenal Pituitary -cell Adipocyte Brain Stomach Small intestine Insulin

  15. Test Infusion Test Infusion GL GL Glucose-Dependent Insulinotropic Effect of GLP-1 and GIP in Healthy Subjects Kreymann B, et al. Lancet. 1987;2:1300-4.

  16. Impaired Glucose Tolerance in GLP-1 Receptor Knockout Mice * r -/- r -/- * * * * * * * * * +/+ -/- +/+ -/- +/+ -/- **P < .01, *P < .05 Scrocchi LA, et al. Nat Med. 1996;2:1254-8.

  17. r -/- r -/- *** * Impaired Glucose Tolerance in GIP Receptor Knockout Mice * ** ***P < .001, **P < .01, *P < .05. Miyawaki K, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 1999;96:14843-7.

  18. GLP-1 or Placebo GLP-1 or Placebo Placebo Placebo P < .001 * GLP-1 * * * * * * * GLP-1 * P < .001 * * * * * * GLP-1 Decreases Glucagon and Glucose Levels in Patients with Type 1 Diabetes Creutzfeldt WO, et al. Diabetes Care. 1996;19:580-6.

  19. GLP-1 Decreases Gastric Emptying of a Solid Meal in Healthy Subjects GLP-1 Saline Näslund E, et al. Am J Physiol. 1999;277:R910-R916.

  20. Effect of GLP-1 on -Cell Mass in Diabetic Rats b-Cell Proliferation b-Cell Mass b-Cell Apoptosis P< .001 P< .01 P< .05 Farilla L, et al. Endocrinology. 2002;143:4397-408.

  21. Comparison of Physiology of GLP-1 and GIP

  22. Το Φαινόμενο Ινκρετίνης στον ΣΔ τύπου 2

  23. 30 20 10 0 240 180 90 0 240 180 90 0 30 20 10 0 IV Oral * * * * * * * * Το φαινόμενο Ινκρετίνης στον ΣΔ τύπου 2 Control Type 2 DM Plasma Glucose (mg/dL) Plasma Glucose (mg/dL) *P < .05 C-Peptide (nmol/L) C-Peptide (nmol/L) Time (min) Time (min) Nauck M, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52.

  24. T2DM IGT NGT Εκκριση Ινκρετινών μετα απο γευμα σε ασθενεις με ΣΔ τυπου 2 GIP GLP-1 P = 0.095 P < 0.001 Toft-Nielsen MB, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717-23.

  25. GLP-1 GIP Saline Διαφορετική ινσουλινοτρόπος δραση των ινκρετινών στον ΣΔ τυπου 2 Hyperglycemic Clamp Saline or GIP or GLP-1 -15 -10 0 5 10 15 20 30 45 60 75 90 105 120 150 Vilsböll T, et al. Diabetologia. 2002;45:1111-9.

  26. Glucose (mg/dL) C-Peptide (nmol/L) Glucagon (pmol/L) GLP-1 Infusion GLP-1 Infusion GLP-1 Infusion * * * * * * * * * * * * * * * * * * * GLP-1 Saline IV χορηγηση GLP-1 σε ασθενεις με ΣΔ τυπου 2 *P < .05 Nauck MA, et al. Diabetologia. 1993;36:741-4.

  27. Week 0 Week 1 Week 6 6 εβδομαδες συνεχους χορηγησης GLP-1 σε ασθενεις με ΣΔ τυπου 2 Patients assigned GLP-1 Patients assigned saline Meal Meal Zander M, et al. Lancet. 2002;359:824-30.

  28. Effects of 4 Weeks’ Treatment with a DPP-4 Inhibitor in Patients with Type 2 Diabetes Glucose GLP-1 meal Insulin Glucagon Time (min) Time (min) Ahren B, et al. JCEM. 2004;(in press).

  29. 4 εβδομαδες θεραπεια με ινκρετινομιμητικα φαρμακα ( GLP-1 Receptor Agonist ) σε αθενεις με ΣΔ τυπου 2 Placebo Meal | P < .001 | P < .001 Drug (all arms) BD = before breakfast and dinner Fineman MS, et al. Diabetes Care. 2003;26:2370-7.

  30. 16 15 14 13 12 11 10 9 8 Injection Meal Postprandial Plasma Glucose (mmol/L) 7.5 0 0 25 50 75 100 125 150 175 Placebo (n=23) Time (Min) 5 µg exenatide (n=27) 10 µg exenatide (n=27) At 30 Weeks, PPG Remained Low among Patients Treated with GLP-1 Analogue Week 30 Meal Tolerance Test* GLP-1=glucagon-like peptide-1; PPG=postprandial glucose *Exendin-4 or placebo were administered at time zero; subjects in all treatment arms were maintained on metformin-sulfonylurea therapy. Adapted from Kendall DM, et al.Diabetes Care. 2005; 28: 1083–1091.

  31. Μεταβολικές δράσεις GLP-1 σε συνεχη χορηγηση επι 6 εβδομαδες σε ασθενεις με ΣΔ τυπου 2 Zander M, et al. Lancet. 2002;359:824-30.

  32. Placebo Placebo Drug Drug Effect of Bedtime Administration of a Long-acting GLP-1 Derivative in Patients with T2DM Breakfast Breakfast Juhl CB, et al. Diabetes. 2002;51:424-9.

  33. +/+ DPP-4 -/- Glucose Tolerance, Insulin, and GLP-1 Levels in DPP-4 Deficient Mice * *** * ** -30 0 30 60 120 180 ***P < .001, *P < .01, *P < .05 Marguet D, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2000;97:6874-9.

  34. GLP-1 Analogues Enhance Glucagon Secretion in Hypoglycemic Conditions Glucose Clamp Steps 300 (mmol/L): 5.0 4.0 3.2 2.7 Recovery * * * 250 Exenatide† (n=11) Placebo (n=11) 200 150 Plasma Glucagon (ng/L) 100 50 0 –30 0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360 Time (Min) GLP-1=glucagon-like peptide-1 *P <0.05 †Exenatide infused at .066 pmol/kg/min for 270 minutes. Adapted from Degn KB, et al. Diabetes. 2004; 54: 2397–2403.

  35. Συνοπτικά : Φυσιολογία των Ινκρετινών • Φαινόμενο Ινκρετίνης: Εκκριση ινσουλινης μεγαλύτερη μετα απο του στόματος χορήγηση γλυκόζης απο οτι με ενδοφλέβιο χορήγηση • Οι ινκρετίνες : GLP-1 and GIP • Αλλες δράσεις του GLP-1 : • a) μειώνει την έκκριση γλυκαγόνης • b) ελαττώνει την κένωση στομάχου • c) αίσθημα πληρότητας. • Καταβολίζονται γρήγορα απο το ένζυμο DPP-4 • Το φαινόμενο ινκρετίνης δεν ειναι φυσιολογικό στον ΣΔ τύπου 2

  36. Συνοπτικά : Θεραπείες βασιζόμενες στις Ινκρετίνες • GLP-1 πρέπει να χορηγείται με συνεχή χορήγηση για να ειναι αποτελεσματικο. • GLP-1 receptor agonists που αντιστέκονται στην δράση του DPP-4 βελτιώνουν τον γλυκαιμικό έλεγχο στον ΣΔ τυπου 2 • Απο του στόματος χορήγηση αναστολέων DPP-4 επιτυγχάνουν μείωση της υπεργλυκαιμίας.

  37. DPP-4 Αναστολείς

  38. Inhibition of DPP-4 Increases Active GLP-1 Meal Intestinal GLP-1 release GLP-1 t½=1–2 min ActiveGLP-1 DPP-4 GLP-1 inactive (>80% of pool) DPP-4=dipeptidyl peptidase-4; GLP-1=glucagon-like peptide-1Adapted from Rothenberg P, et al. Diabetes. 2000; 49(suppl 1): A39. Abstract 160-OR.Adapted from Deacon CF, et al. Diabetes. 1995; 44: 1126-1131. DPP-4inhibitor

  39.  Insulin T2DM Incretin response diminished Further impaired islet function Hyperglycemia  Glucagon DPP-4 inhibitor  Insulin Incretin activity prolonged Improved glycemic control Improved islet function  Glucagon Blocking DPP-4 Can Improve Incretin Activity and Correct the Insulin:Glucagon Ratio in T2DM DPP-4=dipeptidyl peptidase-4; T2DM=type 2 diabetes mellitus Adapted from Unger RH. Metabolism. 1974; 23: 581–593. Ahrén B. Curr Enzyme Inhib. 2005; 1: 65–73.

  40. Highly selective DPP-4 inhibitor Has a high affinity for the human enzyme Reversible inhibition O H N N O H N Vildagliptin – a potent and selective DPP-4 inhibitor • X-ray crystallographic structure of vildagliptin (green) bound to the active site (yellow) of human DPP-4 DPP-4=dipeptidyl peptidase-4

  41. Placebo (n=16) Vilda 10 mg (n=16) Vilda 25 mg (n=16) Vilda 50 mg (n=16) Vilda 100 mg (n=15) Vilda 200 mg (n=16) Vilda 400 mg (n=16) Vildagliptin Provides Potent and Dose-dependent Inhibition of DPP-4 in Patients with T2DM DPP-4=dipeptidyl peptidase-4; T2DM=type 2 diabetes mellitus; vilda=vildagliptin He YL, et al. In press.

  42. Vildagliptin Enhances Islet Cell Function by Increasing Insulin and Decreasing Glucagon Secretion OGTT 30 Min after Single Oral Dose of Vildagliptin (100 mg) 75 g Glucose 120 Placebo (n=16)Vildagliptin 100 mg (n=15) 100 Insulin (pmol/L) Dose 80 60 40 20 0 −90 −60 −30 0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 22.5 Glucose (mmol/L) 17.5 12.5 7.5 −90 −60 −30 0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 140 Glucagon(ng/L) 120 100 80 60 −90 −60 −30 0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 Time OGTT=oral glucose tolerance test*P <0.01. He YL, et al. In press.

  43. Vildagliptin Enhances GLP-1 Levels in Patients with T2DM Meal Placebo (n=16) 16.0 * Vildagliptin 100 mg (n=16) * * 12.0 * * * * * Active GLP-1 (pmol/L) * * 8.0 * * * 4.0 0.0 17:00 20:00 23:00 02:00 05:00 08:00 Time GLP-1=glucagon-like peptide-1 *P <0.05Balas B, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2007; Epub ahead of print.

  44. Vildagliptin Suppresses Glucagon Secretion Meal 20 Placebo (n=16) 10 Vildagliptin 100 mg (n=16) 0 −10 Delta Glucagon (ng/L) −20 * −30 * −40 * * −50 * * * * * −60 17:00 20:00 23:00 02:00 05:00 08:00 Time *P <0.05 vs placebo Balas B, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2007; Epub ahead of print.

  45. * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * Vildagliptin Suppresses Endogenous Glucose Production Time Meal 17:00 20:00 23:00 02:00 05:00 08:00 0 −0.3 −0.6 Delta EGP (mg/kg/min) −0.9 Placebo (n=16) −1.2 Vildagliptin 100 mg (n=16) −1.5 *P <0.05 vs placebo Balas B, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2007; Epub ahead of print.

  46. Vildagliptin Increases Levels of Active Incretins in Patients with T2DM N=9 Intact GIP (pmol/L) Intact GLP-1 (pmol/L) 35 250 30 200 25 150 // 20 // 15 100 // // 10 // 50 // 5 0 0 –2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 10 12 14 –2 0 2 4 6 8 Time (h) Time (h) Vildagliptin Day 1 Vildagliptin Day 28 GIP=glucose-dependent insulinotropic peptide; GLP-1=glucagon-like peptide-1; T2DM=type 2 diabetes mellitus Adapted from Mari A, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90: 4888–4894.

  47. 180 * * 160 * 140 Vildagliptin 100 mg daily Week 0 120 Vildagliptin 100 mg daily Week 12 Insulin (pmol/L) 100 80 >3-fold increase in AIRg (P <0.001 vs Week 0, P <0.001 vs placebo) 60 40 −6 −4 −2 0 2 4 6 8 10 12 Time (Min) Vildagliptin Improves First-Phase Insulin Response in Drug-Naïve T2DM Patients AIRg=acute insulin response to glucose; T2DM=type 2 diabetes mellitus *P <0.05 D’Alessio DA, et al. Poster 454-P presented at ADA 2006.

  48. Vildagliptin: Enhances Insulin Sensitivity • Duration: 6 weeksVildagliptin vs placebo Hyperinsulinemic Euglycemic Clamp 7.0 * 6.1 Vildagliptin 100 mg daily (n=8) 6.0 Placebo (n=8) 5.4 5.0 4.0 Glucose Rd (mg/kg/min) 3.0 2.0 1.0 0.0 Rd=rate of disappearance *P <0.05 Azuma K, et al. Diabetes. 2007 (submitted).

  49. 4.0 Week 0 Week 4 3.5 3.0 Total Serum TG (mmol/L) 2.5 2.0 1.5 1.0 −1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Time (h) Vildagliptin Reduces Postprandial Total Serum Triglycerides after 4 Weeks of Treatment Vildagliptin 100 mg daily* Placebo** Week 0 4.0 Week 4 3.5 3.0 Total Serum TG (mmol/L) 2.5 2.0 1.5 1.0 −1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Time (h) TG=triglycerides ITT population (intention-to-treat). *Adapted from Matikainen N, et al. Diabetologia. 2006; 49: 2049–2057. **Study LAF2217. Data on file, Novartis Pharmaceuticals, 2 December 2005, p.36.

  50. Vildagliptin Reduces Chylomicron Tryglycerides after 4 Weeks of Treatment Vildagliptin 100 mg daily 0.8 Week 0 Week 4 0.6 0.4 Chylomicron TG (mmol/L) 0.2 0.0 -1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Time (h) TG=triglycerides Matikainen N, et al. Diabetologia. 2006; 49: 2049–2057.

More Related