Introducción a la Filtración

1. 5 0.22 µm 4 1 2 3 Tecnologìa Farmacèutica de Parenterales UNAM – Junio 2012. Introducción a la Filtración Rev. I, 08

2. Visión General de la Presentación • Características Clave del Filtro de Membrana • Materiales de Filtrado - Hidrofílicos e Hidrofóbicos • Mecanismos de retención en los filtros • ¿Qué sucede cuando un filtro se bloquea? • Esquema de un Sistema de Filtración Típico • Estructura de los filtros • Solución de problemas básicos

3. Mecanismos de Retención • Describa como retienen partículas los filtros • Un mejor entendimiento minimiza los problemas de filtración • Los mecanismos de retención cambian de acuerdo a: • Características de los fluídos • Condiciones de Operación • Tipo de partícula • Tipo de filtro

4. Factores que afectan la retención del filtro(Influencia de los fluídos) • Viscosidad • Contenido químico/iónico • Comentarios : • Un flujo lento permite más contacto con el material filtrante • El tiempo de mezclado / contacto puede ser crítico

5. Factores que afectan la retención del filtro (Influencia de las partículas • Deformable (suave) • No-deformable (duro) • Comentarios: • Bajo presión, las partículas suaves se pueden introducir en la estructura del filtro causando un bloqueo total del mismo. • Ejemplo: gelatina • Las partículas duras formas espacios abiertos • Ejemplo: arena

6. Factores que afectan la retención del filtro(influencia de la operación) • Velocidad de las partículas • Presión aplicada • Comentarios: • Un flujo lento es bueno • a flujos más lento, mejor retención • El movimiento de la matríz es malo • se pueden liberar partículas y fibras de los filtros de profundidad

7. Factores que afectan la retención del filtro(influencia del filtro) • Tamaño de poro • Estructura • Rígido o movible • Comentarios: • Filtro esterilizante - tamaño de poro absoluto (definición legal) • Los prefiltros poseen tamaños de poro nominales - cada fabricante tiene sus propios estándares y métodos

8. Materiales de los Filtros Hidrofílicos • "Afin al Agua" • Se humecta espontáneamente (o sin mucho esfuerzo) con el agua • Materiales celulósicos (por ejemplo: Celulosa regenerada, mezcla de ésteres de celulosa, etc. ) • Policarbonato con aditivos (por ejemplo: PVPP), polisulfona modificada, Nylon, PVDF modificado • Aplicaciones • Filtración y filtración estéril de soluciones acuosas o acuosas orgánicas

9. Materiales de los Filtros Hidrofóbicos • "Repelente al Agua" • No se humecta espontáneamente con el agua. • El agua puede permanecer o estar entrampada y no entrar al filtro • PTFE - Politetrafluoroetileno , PVDF - Fluoruro de polivinilideno • Polipropileno, Polisulfona, • Policarbonato • Aplicaciones • Filtración de solventes, ácidos, bases y químicos • Equipos de venteo y tanques, gas de proceso, filtros de salida y entrada en fermentación

10. Mecanismos de Retención en los Filtros • Adsorción • Las partículas se adhieren al filtro por atracción química / eléctrica • Exclusión por Tamaños • Las partículas son demasiado grandes para pasar a través del poro • Ejemplos son: entrampamiento , tamizado, captura superficial

11. ¿Dónde se Utilizan los Filtros?

12. Esquema de un Sistema de Filtración Típico 1 Filtro de agua, 0.2um 2 Filtro de vapor, 10um 3 Filtros de venteo de aire, 0.2um 4 Prefiltros, 0.5um 5 Filtro final, 0.2um 6 Filtro final de espera, 0.2um 7 Filtros de llenado, 5um • Los filtros se utilizan en diversas áreas de una planta farmacéutica. • Los filtros para líquidos se usan frecuentemente en diferentes etapas y departamentos.

13. ¿Qué es un tren de filtración? • Una serie de filtros con tamaño de poro decreciente unidos o separados por tanques de almacenamiento • Se necesita un filtro con la mayor capacidad de retención de partículas al principio del tren • Se requiere un filtro con tamaño de poro absoluto al final de éste

14. Estructura del Filtro

15. ¿Cómo son los Filtros de Profundidad? • Fibrosos (pueden liberar fibras) • Es difícil medir el tamaño del poro con exactitud • Espesor de 3 - 30 mm , y frecuentemente adsorbentes • Tienen una eficiencia de retención de partículas del 30 - 70% • Mayor capacidad para captar contaminantes • Ejemplos: microfibra de vidrio, polipropileno

16. Características Resultado / Comentario Espesor (típicamente 3 - 20 mm) A menudo existe retención/pérdida del producto Amplia distribución de tamaños de poro nominales Tasa nominal de partículas virtualmente imposible de probar su integridad de forma confiable mediante pruebas no destructivas basadas en líquido Estructura aleatoria Probabilidad de retención de partículas (típicamente 30 - 90%) La matriz se puede mover bajo condiciones dinámicas Alta probabilidad de que las partículas y fibras se liberen durante el filtrado Partículas retenidas por adsorción en la matríz del filtro y entrampamiento físico dentro de la misma Las partículas pueden pasar cuando el filtro se sobrecarga, o pueden emigrar a través del filtro Gran capacidad de retención de impurezas "Larga vida" La retención cambia con el flujo y/o la presión El filtro se utiliza mejor en flujos contínuos y sin contrapresión Operación a baja diferencial de presión 0 - 15 psi (0 - 1 bar) para filtración biológica típica , 0 - 30 psi (0 - 2 bar) para filtración típica de partículas Características del Filtro de Profundidad

17. ¿Cómo son los Filtros de Superficie? • Fibras unidas con calor o con un soporte del filtro • Tienen tamaño de poro nominal • Espesor (1 mm o menos) y ligeramente adsorbente • Eficiencia de retención de partículas del 90 - 99.9% • Ejemplos: Éster de celulosa, celulosa cubierta y soporte de poliester

18. Características Resultado / Comentario Espesor (típicamente menos de 1 mm) Retención/pérdida despreciable Distribución del tamaño de poro Mejor estimación de la retención (normal- mente 90 - 99.9%), No se puede probar su integridad Estructura polimérica mejor definida Mejor consistencia en el atrapamiento de partículas y variaciones mínimas en el filtro Estructura que no libera fibra Filtración de la más alta calidad, sin contaminación de la matríz n Capacidad media de retención de impurezas Filtro con tiempo de vida "razonable" Características híbridas de filtros de profundidad/membranas Partículas retenidas por entrampamiento físico dentro de la matríz, adsorción sobre la matríz del filtro y exclusión por tamaño de partículas dentro y sobre el filtro La retención no cambia con el flujo o la presión Se puede usar en flujos discontinuos o cambiantes Buena operación en presión diferencial 0 - 30 psi (0 - 2 bar) para filtración biológica típica, 0 - 45 psi (0 - 3 bar) para filtración de partículas típica Características del Filtro de Superficie

19. Cámara de Ambiente Controlado Secado Mezcla Control de Grosor Moldeado de Membrana Hidrofilización ¿Cómo se fabrican los filtros de membrana? • Producidos por moldeado • Nylon, Celulosa (éster mezclado, regenerado), PVDF, Polisulfona • Producidos por estiramiento • PTFE • Producidos por fusión • Polipropileno

20. ¿Cómo son los filtros moldeados? • Se hacen principalmente moldeando membrana • Pueden ser hidrofílicos o hidrofóbicos • Se miden por las partículas más pequeñas que retienen • Espesor muy delgado (100 - 260 um) • La adsorción depende de los materiales filtrantes • Ejemplos • Éster de celulosa • Celulosa regenerada • Nylon • Polisulfonas • PVDF

21. ¿Cómo son los filtros fabricados por estiramiento? • Poros ranurados • Espesor de 150 micras • A menudo están unidos a materiales de soporte • Pueden tener una alta adsorción de proteínas • Ejemplo: • PTFE - "Teflon" • Hidrofóbicos naturales • La mayoría de polímeros hidrofóbicos

22. Características clave de los filtros de membrana • Fuerte, rígido, NO quebradizo • Trayectoria tortuosa • No toda la retención se lleva a cabo en la parte superior • Área interna muy alta • 70-75% de porosidad • La retención de partículas por exclusión de tamaño no cambia con el flujo o la presión • Los filtros esterilizantes deben tener una eficiencia de retención del > 99.9999999% y obtener líquidos estériles • El gas encuentra los mayores defectos en el filtro • Es posible llevar a cabo prueba de integridad (difusión y/o punto de burbuja)

23. Característica Resultado / Comentario Espesor (típicamente 0.01 - 0.2 mm) Adsorción Insignificante Estructura porosa definida estrechamente Con tasa de retención real, se puede probar su integridad de modo no destructivo usando pruebas físicas Estructura rígida- (Nota: Rígida NO quebradiza) La retención no cambia con el ambiente (calor/presión) Membranas poliméricas moldeadas Incrementa consistencia de manufactura Estructura filtrante que no libera fibras Filtrado muy limpio Partículas retenidas por exclusión de tamaño, adsorción y entrampamiento Filtro muy efectivo, típicamente 99.99 - 99.9999999%) Las partículas grandes se retienen en la parte superior del filtro El filtro se puede bloquear más rápido que con otros tipos Baja capacidad de retención de impurezas El filtro se bloquea "fácilmente" La retención es independiente de la hidráulica de fluídos (flujo, presión diferencial) Desempeño más confiable y resistente Baja presión diferencial de operación 0 - 30 psi (0 - 2 bar) para filtración biológica típica, 0 - 45 psi (0 - 3 bar) para filtración de partículas típica Características del Filtro de Membrana

24. Configuraciones Típicas de Filtros - 1 • Portafiltros de disco • Rango de diámetros 13 - 293 mm • Tradicional • Pueden utilizarse filtros de profundidad/superficie en los mismos portafiltros • Se utilizan a menudo para cargas de bajo volumen • Bajo costo unitario

25. Configuraciones Típicas de Filtros - 2 • Disco de diámetro pequeño, armado en paralelo • La membrana va unida a ambos lados del disco de soporte • Los discos de soporte van unidos • Todos los filtros trabajan en paralelo • Bajo volumen muerto • Compacto y fácil de usar • Filtro intercambiable (Millidisk) o dispositivo desechable (Millipak) • No metálico • Estructura no flexible • Baja resistencia a la contrapresión

26. Configuraciones Típicas de Filtros - 3 • Cartucho plegado • La membrana se sostiene dentro del material de soporte • Armado termoplástico • 2-5 materiales de construcción • Buena resistencia a la presión positiva y contrapresión • Áreas de filtración grandes • Múltiples esterilizaciones • Variedad de tamaños , áreas de filtración y configuraciones de empaques (O-rings) • El prefiltro y el filtro final pueden estar en el mismo cartucho

27. Tips para instalación del cartucho • Humecte los empaques (O-ring) • Revise la orientación del portacartuchos (housing) • entrada / salida • No apriete demasiado las abrazaderas • Evite el contacto directo de las manos con el cartucho • Enjuague el cartucho antes de usarlo

28. Sistemas de Filtración

29. Tipos de Partículas en Fluídos Biológicos • Deformables • Proteínas • Lípidos • Complejos de azúcar • Se pueden mover a través del filtro, separarse y comprimirse en capas impermeables • No deformables • Finos de resina • Cristales de drogas • Finos de carbón • Tierra diatomeácea (T.D.) • Forman capas porosas permeables

30. Formación de Capas de Filtración • Las partículas se acumulan en la superficie del filtro • Sucede con partículas duras • Más a menudo en la filtración gruesa y clarificación

31. Bloqueo Total del Poro • Sucede con partículas suaves • Las partículas bloquean el "poro" totalmente • Sucede con una prefiltración pobre, o con partículas mayores al tamaño del poro

32. Bloqueo Gradual del Poro • Sucede con partículas suaves o duras • Las partículas se acumulan en la abertura del poro • Es más común en fluídos biológicos

33. ¿Cómo se Observan los Filtros Bloqueados? • El bloqueo gradual es el más común • "Todo iba bien, cuando de repente se bloqueó el filtro"

34. ¿Qué sucede cuando se bloquea un filtro ? • El flujo del fluído disminuye • Puede caer por debajo de la tasa de flujo requerida (por ejemplo: máquina de llenado) • La presión sube • Puede exceder las capacidades de presión diferencial del sistema cartucho o tubería / conexiones • Las partículas pueden penetrar el filtro • Los contaminantes bloquean el flujo del fluído después del filtro • El costo de la filtración cambia • Se incluyen costos del cartucho, tiempo y producto • El sistema debe desmontarse para cambiar el cartucho

35. ¿Qué hacer la PRÓXIMA vez? • Filtro Final • Incrementar la superficie de filtración • Prefiltro • Checar cambios de presión • Incrementar el área de filtración / reducir la presión diferencial e • Incrementar la retención del prefiltro • Procedimiento • Checar procedimiento de operación • Checar variabilidad de materia prima • Chequeo de QC de entrada

36. ¿Cómo Minimizar Problemas de Filtración? • Utilice una presión diferencial inicial baja • ~1-2 psid o ~0.1 bar • Monitoree y cambie la presión diferencial • Fluídos biológicos • Filtros de Profundidad : 10 - 15 psid (0.7-1 bar) • Filtros de Superficie y de Membrana : 30 – 50 psid (2-3.3 bar) • Cuando se excedan las especificaciones del fabricante • Asegure una presión adecuada

37. Resumen • Existen dos mecanismos de retención más importantes para líquidos • Adsorción, Exclusión por Tamaño • Tres tipos de filtros se usan comúnmente en la filtración biofarmacéutica • Profundidad, Superficie y Membrana • Los materiales del filtro se presentan como: • Disco, Disco en Paralelo, Cartucho Plegado • Los filtros se bloquean: • Gradualmente, totalmente o por formación de capas • La mayoría de los problemas de filtración se pueden resolver • El monitoreo y la optimización son técnicas clave