Antiviral Agents

1. Antiviral Agents Chutima Limmatvapirat

2. Lesson Plan • บรรณานุกรม • D. A. Williams, and T. L. Lemke, Foye’s Principles of Medicinal Chemistry, Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, USA, 2002. • D. J. Abraham, Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery, John Wiley and Sons, New Jersey, USA, 2003. • G. Thomas, Medicinal Chemistry: An Introduction, John Wiley and Sons, Chichester, England, 2000. • J. N. Delgado, and W. A. Remers, Wilson and Grisvold’s Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, Lippincott Williams & Wilkins, New Jersey, USA, 1998. • W. O. Foye, T. L. Lemke, and D. A. Williams, Principles of Medicinal Chemistry, Williams & Wilkins, Baltimore, USA, 1995.

3. Antiviral Agents, DNA • 1. บทนำ • ไวรัสอาศัยอยู่ในเซลล์เจ้าบ้าน (host cell) เพื่อสร้าง progeny virion จากนั้นจึงรวมตัวกับโปรตีนภายในเซลล์ก่อนถูกส่งออกนอกเซลล์ เนื่องจากโปรตีนของไวรัสกับโปรตีนของเซลล์เจ้าบ้านมีความแตกต่างกันน้อยมาก จึงต้องพัฒนายาต้านไวรัสที่มีความจำเพาะเจาะจงสูง นอกจากนี้ยาต้านไวรัสยังควรกระตุ้นการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันได้ด้วย

4. 2. ไวรัส • DNA virus ที่ก่อโรคในมนุษย์ แบ่งออกเป็น 7 แฟมิลี ได้แก่ Adenoviridae, Hepadnaviridae, Herpesviridae, Polyomaviridae, Papillomaviridae, Parvoviridae และ Poxviridae ไวรัสก่อโรคในมนุษย์ที่พบได้บ่อยมาก คือ hepadnavirus, Herpesvirus และ Papillomavirus จึงต้องพัฒนายาต้านไวรัสที่มีความจำเพาะเจาะจงต่อไวรัสดังกล่าว • ด้วยกลไกที่ไวรัสทำให้ติดเชื้อเรื้อรังและสามารถหลบหลีกจากระบบภูมิคุ้มกันร่างกายได้ เพราะมี genome ที่มีลักษณะคล้ายกับ DNA ของเซลล์เจ้าบ้าน

5. ขั้นตอนการผลิตไวรัส (progeny) เพื่อเพิ่มจำนวน • 1. Adsorption และ entry • 2. Uncoating และ processing • 3. Transcription ของ early protein • 4. Viral genome replication • 5. การสังเคราะห์ (synthesis) ของ late protein • 6. Processing และ assembly • 7. การออก (egress) จากเซลล์ของอนุภาคไวรัส (virion)

6. 3. สารประกอบที่มีฤทธิ์ต้านดีเอ็นเอไวรัส (Antiviral Compounds for DNA Virus) • ยาที่ได้รับการรับรองให้ใช้รักษา DNA virus จัดเป็นสารจำพวก nucleoside analog ดังรายละเอียดต่อไปนี้ • 3.1 Herpesvirus • 3.1.1 ยาที่ได้รับการรับรอง (Approved Drug) ยาชนิดแรกในกลุ่มนี้คือ acyclovir และสารประกอบอื่นที่มีโครงสร้างทางเคมีเป็น nucleoside analog ยกเว้น foscarnet ที่ไม่จัดเป็น nucleoside analog • ยาในกลุ่มนี้ที่จัดเป็น thymidine analog ได้แก่ idoxuridine (5-iodo-2’-deoxyuridine, IDU)

7. Acyclovir (ACV) เป็น analog ของ 2-deoxyguanosine ซึ่งถูกกระตุ้นโดยการเปลี่ยนให้อยู่ในรูปของ triphosphate ซึ่งมีความจำเพาะเจาะจงกับเอนไซม์ของไวรัสมากกว่า cellular polymerase ของเซลล์เจ้าบ้าน แสดงว่าเป็นยาที่มีความจำเพาะเจาะจง • ACV-triphosphate จะรวมตัว (incorporate) เข้ากับ DNA โดยการทำงานของ viral DNA polymerase การรวมตัวเช่นนี้ทำให้ขาดสารรับ (acceptor) สำหรับการเติมหมู่ฟอสเฟตที่ nucleotide ตัวถัดไป ดังนั้น ACV จึงทำหน้าที่เป็น chain terminator • ACV ได้รับอนุญาตให้ใช้เป็นยาทาภายนอก สำหรับรักษาการติดเชื้อ herpesvirus

8. 3.1.1.1 การพัฒนาและปรับปรุงโครงสร้างทางเคมีของ ACV จากการเปลี่ยนแปลงเพียงเล็กน้อยที่ acyclic side chain จะได้สารใหม่ 2 ชนิด คือ ganciclovir (GCV) และ penciclovir (PCV) ACV GCV PCV การเติมหมู่ hydroxymethylene เข้าไปจะได้ GCV ที่มีฤทธิ์ต้าน HCMV ได้ดีกว่า HSV และ VZV ซึ่ง GCV จะถูกเติมหมู่ฟอสเฟตโดย viral thymidine kinase และ HCMV UL97 kinase เมื่อ GCV อยู่ในรูปของ GCV-triphosphate จะมี half-life ยาวกว่า ACV-triphosphate ถึง 6 เท่า และมีความเข้มข้นในเซลล์สูงกว่า ACV-triphosphate กลไกการออกฤทธิ์ของ ACV มีผล terminate การต่อ DNA chain แต่ GCV ทำให้ elongation ช้าลง

9. PCV-triphosphate มีฤทธิ์ต้าน ACV-resistant HSV polymerase และมีความคงตัวดีกว่า ACV-triphosphate ถึง 10 เท่า • PCV จับกับ HBV polymerase ได้ดีกว่าจับกับ cellular polymerase มากกว่า 4,000 เท่า จึงมีผลยับยั้ง HBV replication • PCV มี oral bioavailability ประมาณ 5% จึงมีการเตรียม PCV เป็น prodrug ในชื่อของ famciclovir

10. Foscarnet (phosphonoformic acid) ไม่จัดเป็น nucleoside analog แต่มี leaving group เป็น pyrophosphate มีฤทธิ์ต้าน herpesvirus DNA polymerase • ต้องบริหารยาทาง IV เท่านั้น • foscarnet มีฤทธิ์ยับยั้ง HMCV ได้ดีเท่ากับ GCV และมีพิษต่อไตและเกิดความไม่สมดุลของอิเล็กโตรไลต์หมือนกับ GCV

11. Vidarabine (araA) จัดเป็น adenosine analog ซึ่ง D-ribose ถูกแทนที่ด้วย D-arabinose ยาชนิดนี้มีฤทธิ์ต้านไวรัสได้หลายชนิดมากกว่า ACV หรือ GCV • กลไกการออกฤทธิ์ของ araA คือ ยับยั้งการทำงานของ DNA polymerase (competitive inhibition ของ dATP) ซึ่ง araA-ATP เป็น substrate และทำหน้าที่เป็นตัวรับ (acceptor) สำหรับเบสตัวถัดไป แต่ประสิทธิภาพในการยับยั้งไม่เพียงพอ ดังนั้นกลไกการออกฤทธิ์ของ araA จึงมีทั้งการยับยั้งโดยตรงที่เอนไซม์ DNA polymerase ของไวรัส และการลดอัตราของ elongation โดยการเพิ่มจำนวน excision repair

12. 3.1.1.2 Prodrug ที่มี oral bioavailability • การทำ esterification ระหว่าง ACV กับ valine จะได้ valciclovir (VACV) ที่มี oral bioavailability ดีกว่า ACV ถึง 3 เท่า โดยที่ VACV ยังคงมีสเปกตรัมในการออกฤทธิ์และความเป็นพิษเหมือนกับ ACV • การเตรียม PCV ให้อยู่ในรูปของ diacetal derivative จะได้ famciclovir (FCV) ซึ่ง FCV ได้รับการรับรองให้ใช้รักษาการติดเชื้อ HSV-1 และ HSV-2 ยาชนิดนี้มี oral bioavailability 70% ซึ่งสูงกว่า PCV ที่มีเพียง 5% valciclovir (VACV) famciclovir (FCV)

13. 3.1.2 สารประกอบที่กำลังอยู่ในระหว่างการพัฒนา • 3.1.2.1 Nucleoside Analog • H2G (omaciclovir) จัดเป็น acyclic guanosine analog มีฤทธิ์ต้านไวรัส HSV-1 ได้แรงใกล้เคียงกับ ACV และมีฤทธิ์ต้านไวรัส VZV ได้ดีกว่า ACV แต่มีฤทธิ์ต้านไวรัส HSV-2 ได้ต่ำกว่า ACV เล็กน้อย H2G มีความเป็นพิษเหมือน ACV • H2G ถูกเติมหมู่ฟอสเฟตโดย thymidine kinase ของไวรัส และเมื่ออยู่ในรูปของ triphosphate form จะมีระดับความเข้มข้นในเซลล์ที่ติดเชื้อไวรัส VZV สูงกว่า ACV ในเซลล์ที่ติดเชื้อไวรัสชนิดเดียวกันประมาณ 170 เท่า และมีค่าครึ่งชีวิตยาวกว่า ACV • กลไกการออกฤทธิ์ของ H2G คล้ายคลึงกับ GCV ซึ่งจะไม่มีผลต่อ chain terminator แต่จะมีผลยับยั้ง elongation ที่เกิดขึ้นจากการ ทำงานของpolymerase สารชนิดนี้เกิด cross-resistant กับ ACV ได้ ซึ่งการดื้อยานี้เกิดขึ้นที่ thymidine kinase • ขณะนี้ H2G กำลังอยู่ในระหว่างการทดสอบทางคลินิก

14. Benzimidazole และ indole nucleoside • TCRB และ BDCRB มีฤทธิ์ยับยั้งไวรัส HCMV ได้ดี • การเติมฟลูออรีนบน ribose จะทำให้มี electron-withdrawing group ที่แรง จึงส่งผลให้มีฤทธิ์ต้านไวรัสลดลงและมีความเป็นพิษเพิ่มขึ้น

15. BVAU มีฤทธิ์ยับยั้งไวรัส VZV ได้ดีมาก แต่ถูกเมแทบอไลซ์ได้ง่าย จึงพัฒนาเป็น bromovinyluracil analog ที่คงตัวต่อ catabolism เพราะโครงสร้างประกอบด้วย 2’-oxo moiety และมีธาตุฮาโลเจนบน vinyl group • Bromovinyluracil analog มีฤทธิ์ต้านไวรัส VZV ได้ดีกว่า ACV และ PCV และมีความเป็นพิษต่ำ • สารในกลุ่ม bromovinyluracil analog มีฤทธิ์ต้านไวรัส VZV เรียงลำดับจากมากไปหาน้อย Cl > Br > I และมีฤทธิ์ต้านไวรัส EBV เรียงลำดับจากมากไปหาน้อย I > Br > Cl อย่างไรก็ตามสารเหล่านี้มีฤทธิ์ต้านไวรัส HSV-1 แต่ไม่ฤทธิ์ต้านไวรัส HSV-2 BVAU Bromovinyluracil analog

16. Cidofovir (HPMPC) มีฤทธิ์ต้าน DNA virus ได้ดีแต่มีความเป็นพิษต่อตับ • จึงพัฒนาไปเป็น cyclic congener (cHPMPC) ที่มีฤทธิ์ต้านไวรัสได้เหมือนกับ HPMPC แต่มีความเป็นพิษต่อตับลดลง เมื่อ cHPMPC เข้าสู่เซลล์จะถูกเปลี่ยนแปลงไปเป็น HPMPC ที่มีฤทธิ์ต้านไวรัส Cyclic congener (cHPMPC) Cidofovir (HPMPC)

17. 3.1.2.2 Prodrugs ที่กำลังอยู่ในระหว่างการพัฒนา การพัฒนา prodrugs ที่มีฤทธิ์ต้านไวรัส มีวัตถุประสงค์ 3 ข้อ ดังนี้ • เพื่อเพิ่มการดูดซึม เนื่องจาก nucleoside analog ส่วนมากมี oral bioavailability ต่ำ ดังนั้นการเตรียมให้อยู่ในรูปของ lipophilic prodrug จะช่วยเพิ่ม bioavailability ให้ดีขึ้น • เพื่อเตรียมยาในรูปของ nucleoside monophosphate form เพราะการเติมหมู่ฟอสเฟตโดยเอนไซม์ kinase ของไวรัสต้องมีความจำเพาะเจาะจงสูง การเพิ่มความชอบไขมันหรือการปกปิด (masking) ประจุของตัวยาจะช่วยให้ prodrug ที่ถูกเปลี่ยนให้อยู่ในรูปของ phosphorylated nucleoside สามารถผ่านเข้าสู่เมมเบรนของเซลล์ได้ดีขึ้น • เพื่อให้ยาไปสู่เนื้อเยื่อเป้าหมายตามต้องการ เช่น ยาไปสู่เนื้อเยื่อตับในกรณีติดเชื้อไวรัส HBV

18. Desciclovir เป็น prodrug ของยา ACV ที่สามารถเข้าสู่เซลล์เป้าหมายได้ดีกว่ายา ACV และถูกกระตุ้นโดยเอนไซม์ xanthine oxidase เพื่อเปลี่ยนไปเป็น ACV • การปรับปรุงโครงสร้างทางเคมีด้วยการเติม reducing sugar ไปบนตำแหน่งที่ 2 ของ adenine จะได้ desciclovir ที่ละลายน้ำได้ดี แต่ถูกดูดซึมได้ไม่ดีหลังจากการรับประทาน นอกจากนี้ยังถูกเปลี่ยนไปเป็น ACV ได้ยากอีกด้วย • desciclovir มีพิษสูงกว่ายา ACV Desciclovir

19. Methylenecyclopropane analog ของ purine nucleoside และ phosphoroalaninate prodrug • prodrug เหล่านี้ไม่จำเป็นต้องเติมหมู่ฟอสเฟตเพื่อเปลี่ยนเป็น monophosphate • สารส่วนมากมีฤทธิ์ต้านไวรัส HCMV ได้ดีเท่ากับยา GCV ยกเว้นสาร 3,5,8 และ 10 มีฤทธิ์ต้านไวรัสอ่อนกว่า GCV • 2,6-diaminopurine prodrug มีฤทธิ์ต้านไวรัส HSV-1 และ HSV-2 ได้ดีเท่ากับ ACV และมีฤทธิ์ต้านไวรัส VZV ได้ดีกว่า ACV • สาร 13 และ 8 มีฤทธิ์ต้านไวรัส EBV ได้ดีมาก • diamino purine มีฤทธิ์ต้านไวรัส HBV ได้ดีปานกลาง แต่ฤทธิ์จะดีขึ้นมากถ้าเตรียมเป็น prodrug (monophosphorylated) • สารเหล่านี้มีฤทธิ์ต้านไวรัส HSV ได้ดี และพบความเป็นพิษต่อเซลล์ต่ำมาก

20. Spiropentane derivative จัดเป็น analog ของ ribose ที่มี conformation 4 ชนิด • แต่ละ conformation มีฤทธิ์ต้านไวรัสได้แตกต่างกัน • proximal และ medial-syn adenosine analog มีฤทธิ์ต้านไวรัส HCMV และ EBV ได้ปานกลาง แต่ค่อนข้างเป็นพิษต่อเซลล์เพาะเลี้ยง • distal isomer ของ guanosine analog ก็มีฤทธิ์ต้านไวรัส EBV แต่ไม่พบความเป็นพิษต่อเซลล์ • สารเหล่านี้จะถูกเปลี่ยนให้อยู่รูปของ phenylphosphoalaninate prodrug form Proximal Medial-syn Distal

21. เพื่อให้ monophosphate derivative มีความชอบไขมันและเข้าสู่เซลล์ได้ดีขึ้น • จึงเตรียม ACV และ PCV ให้อยู่ในรูปของ cycloSaligenyl nucleoside monophosphate derivative • CycloSaligenyl derivative ของ ACV มีฤทธิ์ต้านไวรัส thymidine kinase-competent HSV strain และ EBV ได้ดีเท่ากับ ACV และมีฤทธิ์ต้าน thymidine kinase-deficient HSV strain ได้ดีกว่า ACV • CycloSaligenyl derivative ของยา PCV มีฤทธิ์ต้านไวรัสได้ต่ำกว่ายา PCV

22. ACV-5’-(phenyl methoxy alaninyl) phosphate เป็น kinase-independent lipophilic ACV prodrug ที่มีฤทธิ์ต้านไวรัส HIV ได้บ้าง แต่มีข้อดี คือ ไม่มีความเป็นพิษ

23. Phosphorylated form ที่เป็น phospholipids ของยา ACV มีฤทธิ์ต้านไวรัส thymidine kinase-deficient strain • ACV-diphosphatedimyristoylglycerol มีฤทธิ์ต้านไวรัส wild-type HSV-1 และ HSV-2 ได้ดีเท่ากับยา ACV ในขณะที่ยา ACV ไม่มีฤทธิ์ต้านไวรัส thymidine kinase-deficient strain แต่ phospholipids prodrug มีฤทธิ์ต่อไวรัสเหล่านี้ได้ดี • นอกจากนี้ phospholipids prodrug ยังมีฤทธิ์ยับยั้งไวรัส uninfected W138 lung fibroblast ได้ดีกว่ายา ACV Phosphorylated form ของ ACV

24. Elaidic ester ของยา GCV (E-GCV) มีฤทธิ์ต้านไวรัส HSV ได้ดีกว่า GVC และยา ACV • E-GCV มีความเป็นพิษต่ำกว่ายา GCV และมีฤทธิ์ต้านไวรัส VZV และ HCMV ได้เท่ากับ GCV E-GCV มีฤทธิ์ยับยั้งไวรัส thymidine kinase-deficient strain และไวรัสที่ดื้อยา foscarnet หรือ ACV Elaidic ester ของ GCV (E-GCV)

25. 3.1.2.3 Nonnucleoside inhibitor และเป้าหมายอื่นทางยา • IMP dehydrogenase เป็น rate-limiting enzyme ในการสังเคราะห์ guanine nucleotide ทำหน้าที่เปลี่ยน IMP ไปเป็น XMP เอนไซม์ชนิดนี้เป็นเป้าหมายของ ribavirin และ mycophenolic acid • mycophenolate mofetil (MMF) เป็นimmunosuppressant ซึ่งจะถูกไฮโดรไลซ์ไปเป็น mycophenolic acid • Ribavirin ยับยั้งการทำงานของ RNA polymerase บางชนิด และเพิ่มอัตราของ nucleotide misincorporation ดังนั้นจึงลดจำนวนไวรัสได้ • ribavirin และ MMF จะทำให้ปริมาณของ GTP และ dGTP ลดลง โดยออกฤทธิ์ยับยั้ง IMP dehydrogenase การใช้ MMF ร่วมกับ ACV จะเสริมฤทธิ์ต้าน EBV ได้ดีกว่าการใช้ ACV เพียงอย่างเดียว การใช้ MMF ร่วมกับยาต้านไวรัสเอดส์ชนิดอื่น ๆ เช่น H2G จะให้ผลการรักษาดีขึ้น

26. Triciribine (TCN) • Triciribine (TCN) มีโครงสร้างทางเคมีเป็น tricyclic nucleoside ที่มีฤทธิ์เป็น antineoplastic และฤทธิ์ต้านไวรัส • TCN ถูกเติมหมู่ฟอสเฟตให้เป็น monophosphate โดย adenosine kinase ซึ่งจะไม่ถูกเติมหมู่ฟอสเฟตอีกต่อไป ดังนั้นจึงไม่ถูก incorporate เข้าไปใน DNA • ฤทธิ์ต้านไวรัส HCMV ของ TCN analog แปรผันตามจำนวน hydroxyl group บน ribose Parent TCN มีฤทธิ์ต้านไวรัสที่ EC50 = 2.5 M แต่ TCN analog ชนิดอื่นไม่มีฤทธิ์ต้านไวรัส แสดงว่า hydroxyl group ที่ตำแหน่ง 2’,3’ และ 5’ มีความสำคัญในการออกฤทธิ์

27. 3.1.2.4 Herpesvirus protease inhibitor • ในขณะที่เกิด assembly ของอนุภาคไวรัส (virion) ที่ประกอบด้วย nucleoid และ capsid จะต้องมี proteolytic activity ในกระบวนการสร้าง herpesvirus structural protein precursor ซึ่งเอนไซม์ herpesvirus protease (เป็น subfamily ของ serine protease) มีโครงสร้างบางส่วนคล้ายและเกิด crossreactivity ได้บางส่วนกับสารที่เป็น serine protease inhibitor เช่น benzimidazolylmethyl sulfoxide inhibitor • benzimidazolylmethyl sulfoxide inhibitor มีฤทธิ์ยับยั้ง HCMV protease activity • กลไกการออกฤทธิ์ยับยั้งเอนไซม์ protease เกิดจากอันตรกิริยาระหว่าง benzimidazolylmethyl sulfoxide inhibitor กับ cysteine ที่อยู่บนผิวของเอนไซม์ Benzimidazolylmethyl sulfoxide inhibitor

28. 1,4-Dihydroxynaphthene และ naphthoquinone อีก 3 ชนิด มีฤทธิ์ต้าน HCMV protease ได้ดี • 1,4-Dihydroxynaphthene เป็น competitive inhibitor ในขณะที่ naphthoquinone เป็น noncompetitive inhibitor ของ HSV-1 protease Naphthoquinone 1,4-Dihydroxynaphthene

29. 3.1.2.5 Immune modulator • Imiquimod มีฤทธิ์ต้าน herpesvirus และpapillomavirus • Resiquimod จัดเป็น analog ของ imiquimod ที่มีฤทธิ์ต้าน HSV-2 • สารทั้งสองชนิดเป็น immunomodulator ที่เพิ่มระดับ interferon- ซึ่ง resiquimod มีผลกระตุ้น B-cell ซึ่งมีกลไกคล้ายคลึงกับ B-cell activation โดย CD40 ligand • กลไกการออกฤทธิ์ของสารทั้งสองแตกต่างจาก HSV-2 inhibitor ชนิดอื่น จึงมีประโยชน์ต่อ combination therapy โดยนำมาใช้ร่วมกับยาที่มีฤทธิ์ต้าน polymerase Imiquimod Resiquimod

30. 3.2 HBV • การถ่ายแบบดีเอ็นเอ (replication) ของไวรัส HBV ต้องมี transcribing ที่ cccDNA genome ในนิวเคลียส ไปยัง RNA ตามด้วยการ copy สาย RNA ไปยัง DNA โดยการทำงานของ reverse transcriptase • การรักษาภาวะติดเชื้อไวรัส HBV มีหลักการสำคัญ 2 ประการ คือ ต้องมีการขัดขวางการถ่ายแบบดีเอ็นเอของไวรัส และต้องกำจัดแหล่งรวม (reservoir) ของ cccDNA genome ในนิวเคลียส • การถ่ายแบบดีเอ็นเอจะถูกยับยั้งโดย HBV polymerase inhibitor เพื่อป้องกันการสร้างไวรัสตัวใหม่ อย่างไรก็ตามระดับของไวรัสในพลาสมาที่ต่ำมากจนตรวจพบไม่ได้ด้วย polymerase inhibitor จะทำให้ไวรัสจะเพิ่มจำนวนมากขึ้นอีกครั้งเมื่อหยุดใช้ polymerase inhibitor • เนื่องจาก DNA genome ในนิวเคลียสสามารถเกิดกระบวนการที่ข้อมูลเกี่ยวกับ gene ที่มีอยู่ในดีเอ็นเอส่งทอดไปอยู่ในสายอาร์เอ็นเอ (transcription) ได้ ซึ่ง genome ที่เกิดจากการ copy เหล่านี้มีความคงตัวและสามารถออกจากเซลล์ที่ติดเชื้อได้โดยการทำลายเซลล์ ดังนั้นการรักษาจึงต้องกระตุ้นความสามารถของ T-cell-mediated immune response ต่อ viral antigen express ในเซลล์ที่ติดเชื้อไวรัส

31. 3.2.1 Pyrimidines • สารส่วนใหญ่ในกลุ่ม pyrimidine analog มักเป็น L-nucleoside analog ของ D-nucleoside เช่น lamivudine, emtricitabine (FTC), clevudine (L-FMAU) และ Fd4C • สารประกอบจำพวก L-nucleoside มีฤทธิ์ต้านไวรัสได้ดี ในขณะที่ D-enantiomer มีความเป็นพิษ • จากการศึกษา SAR ของ L-nucleoside พบว่า • ความจำเพาะเจาะจงต่อ HBV เกิดจากการมี 3’-hydroxy group บนน้ำตาล ribose • การขาดหมู่แทนที่บนตำแหน่ง 3’ มีผลต่อ retention ที่จะเริ่มออกฤทธิ์ แต่ก็ทำให้สูญเสียความจำเพาะเจาะจงต่อ HBV • การเติมธาตุฮาโลเจนบนตำแหน่งที่ 5 ของ pyrimidine ring ทำให้ความแรงของฤทธิ์ต้านไวรัสลดลง แต่ไม่มีผลต่อความจำเพาะเจาะจงต่อ HBV • การมี 3’-hydroxy group และเปลี่ยน orientation (L-xylo-nucleoside) จะทำให้สูญเสียฤทธิ์ต้าน HBV

32. สารในกลุ่ม pyrimidine analog มักเป็น L-nucleoside analog ของ D-nucleoside เช่น lamivudine emtricitabine (FTC) F สำคัญต่อการออกฤทธิ์ Fd4C clevudine (L-FMAU)

33. 3.2.2 Purines • ACV-triphosphate มีฤทธิ์ยับยั้งเอนไซม์ DNA polymerase ของไวรัส HBV ได้ดี แต่ ACV จะออกฤทธิ์ยับยั้งไวรัสไม่ได้ หากไม่ถูกเติมหมู่ฟอสเฟตเพื่อเปลี่ยนไปเป็น monophosphate form ต่อมาจึงได้มีการเตรียม ACV อยู่ในรูปของ monophosphate form ที่มี oral bioavailable ดี เช่น 1-O-hexadecyl propanediol-3-acyclovir (HDP-P-ACV) ที่ออกฤทธิ์ยับยั้งการเพิ่มจำนวนไวรัสได้ดี และมีความเป็นพิษต่ำ 1-O-Hexadecyl propanediol-3-acyclovir (HDP-P-ACV)

34. Adefovir เป็น purine analog และ acyclic phosphonate analog ของ adenine monophosphate ที่มีฤทธิ์ต้าน herpesvirus และ retrovirus รวมทั้ง HBV • ไม่สามารถใช้ adefovir เป็นยารับประทานได้ จึงเตรียมเป็น prodrug ที่เรียกว่า adefovir dipivoxil ที่มี bioavailability ดีขึ้น • SE ของ adefovir dipivoxil คือ ปวดท้อง ท้องเสีย คลื่นไส้ และอาเจียน Adefovir dipivoxil Adefovir (PMEA)

35. แนวทางการพัฒนา adefovir คือ การใช้ lactosylated high-density lipoprotein เพื่อให้ยาเข้าสู่เซลล์ตับได้ดีขึ้น • adefovir มีความชอบไขมันต่ำ จึงเข้าสู่เซลล์ตับได้ไม่ดี จึงนำ adefovir มาเตรียมเป็นอนุพันธ์กับ lithocholic acid-3-oleate (PMEA-LO) จะได้อนุพันธ์ที่เข้าสู่เซลล์ตับได้ดีกว่า adefovir ประมาณ 500 เท่า อนุพันธ์ของadefovir กับlithocholic acid-3-oleate (PMEA-LO)

36. 3.3 Papillomavirus • การรักษาโรคหูดที่เกิดจาก papillomavirus ทำได้ยาก เพราะยาที่ออกฤทธิ์ใน latent phase มีน้อยมาก ดังนั้นจึงมุ่งไปที่การกำจัดเซลล์ที่ติดเชื้อไวรัสมากกว่าการกำจัดไวรัสโดยตรง ซึ่งรวมถึงการรักษาโดยการทำลายเนื้อเยื่อด้วยความเย็นจัด (cryotherapy) หรือใช้สารกัดไหม้ (caustic agent) เพื่อกำจัดหูด (wart) และการเตรียมสารที่มีพิษต่อเซลล์ (cytotoxin) เช่น podophyllin เป็นยาทาภายนอก เป็นต้น • การรักษาด้วยวิธีเหล่านี้มีประสิทธิภาพต่ำเพราะมีอัตราการกลับมาเป็นใหม่ของหูดสูง หูดจำนวนมากถูกกำจัดออกด้วยวิธีดังกล่าวนี้ แต่ basal cell ที่ติดเชื้อไวรัสก็ยังคงเป็นแหล่งของการถ่ายแบบ genome ของไวรัส ซึ่งยากต่อการกำจัดเซลล์ที่ติดเชื้อไวรัสเหล่านี้ ดังนั้นแนวทางในการรักษาจึงต้องเพิ่มประสิทธิภาพของระบบภูมิคุ้มกันโดยการฉีด interferon- เข้าไปยังเนื้อเยื่อที่ติดเชื้อไวรัส

37. 5-Fluorouracil (5-FU) (83) ใช้เป็นยาทาภายนอก เพื่อรักษาหูด มีอัตราการกลับมาของโรคต่ำ และมีประสิทธิภาพดีกว่ายาหลอก • Cidofovir ในรูปยาทาภายนอก สามารถขัดขวางการถ่ายแบบดีเอ็นเอของไวรัส HPV ในเซลล์ที่ติดเชื้อ โดย cidofovir ในเซลล์ที่ติดเชื้อไวรัสจะถูกเติมหมู่ฟอสเฟต แล้วเปลี่ยนไปเป็นสารตั้งต้นของเอนไซม์ polymerase ที่มีความเข้มข้นสูงมากในเซลล์ที่ติดเชื้อไวรัส ดังนั้น cidofovir จึงมีความเป็นพิษลดลง Cidofovir 5-Fluorouracil (5-FU)

38. 4,4’-Dithiodimorpholineสามารถไล่สังกะสีออกจาก zinc binding site E6 ได้อย่างจำเพาะเจาะจง ซึ่งการขัดขวาง E6 นี้จะรบกวนการจำลองแบบของไวรัสในเซลล์ได้ • การศึกษา SAR พบว่า monocyclic amine ที่มี dithiobisamine moiety เป็นส่วนสำคัญในการออกฤทธิ์ของ 4,4’-Dithiodimorpholine • การลดขนาดวงแหวน การย้ายไนโตรเจนออกไปจากวงแหวน หรือเตรียมเป็น acyclic derivative จะทำให้สูญเสียความจำเพาะเจาะจงต่อ E6 และมีความเป็นพิษต่อเซลล์มากขึ้น • การปรับปรุงโครงสร้างที่ N-S-S-N moiety จะทำให้สูญเสียฤทธิ์ไป • สารที่ไม่สามารถเกิด electrophilic attack บนซัลเฟอร์ที่มีพันธะกับสังกะสี หรือสารประกอบที่ไม่สามารถทำให้เกิด radical จะไม่มีฤทธิ์ต้านไวรัส 4,4’-Dithiodimorpholine

39. 3.4 Polyomavirus • วงจรชีวิตและ replication ของ polyomavirus เหมือนกับ papillomavirus จึงสัมพันธ์ไปถึง inhibitor ที่ใช้กำจัดไวรัสทั้งสองชนิดนี้ เช่น murine polyomavirus และ SV40 ถูกยับยั้งด้วย cidofovir และถูกยับยั้งได้บ้างโดย HPMPA และ PMEG HPMPA PMEG

40. 3.5 Adenovirus • Cidofovir ที่เป็นยาเตรียมในรูปครีม สามารถลด adenoviral titer ได้อย่างมีนัยสำคัญ นอกจากนี้ยังใช้ในรูปของยาฉีดรักษาผู้ป่วยเด็กที่ได้รับการปลูกถ่ายไขกระดูก (pediatric bone marrow transplant) ที่ติดเชื้อไวรัส adenovirus ได้ด้วย Cidofovir

41. 3.6 Poxvirus • เป้าหมายของการกำจัด poxvirus คือ การยับยั้ง IMP dehydrogenase, S-adenosyl homocysteine hydrolase, OMP decarboxylase และ CTP synthase, thymidylate synthase และ DNA polymerase • Ribavirin มีฤทธิ์ยับยั้ง IMP dehydrogenase • การใช้ ribavirin ร่วมกับ cidofovir ให้ผลในการรักษา poxvirus ในกระแสเลือด • Nucleoside analog เช่น araA, 3’-C-methyladenosine, 8-methyl adenosine, HPMPA และ cidofovir ก็มีฤทธิ์ต้าน poxvirus 8-Methyl adenosine

42. 3.7 Parvovirus • การติดเชื้อ parvovirus ทำให้เกิดภาวะเลือดจาง (anemia) เนื่องจากเม็ดเลือดแดงเจริญได้ไม่ดี (erythrocyte hypoplasia) สามารถทำการรักษาด้วยการฉีด immunoglobulin เข้าหลอดเลือดดำ การรักษาด้วย erythropoietin จะช่วยเพิ่มจำนวนเม็ดเลือดแดง การติดเชื้อ parvovirus ในผู้ป่วยเอดส์มักเป็นการติดเชื้อเรื้อรังมากกว่าเฉียบพลัน การกำจัดไวรัส HIV จะช่วยให้ภาวะเลือดจางมีอาการดีขึ้น

43. 4. สรุป • มีเป้าหมายหลายชนิดในการออกฤทธิ์ของยาหรือสารประกอบที่มีฤทธิ์ต้านไวรัสnucleoside analog เป็นสารสำคัญกลุ่มหนึ่งที่ออกฤทธิ์ต้าน DNA virus ได้ดี อย่างไรก็ตามไวรัสสามารถหลบหลีกจากระบบภูมิคุ้มกันได้จึงสามารถกลับมาเป็นโรคได้อีก ดังนั้นจึงต้องกำจัดไวรัสให้หมดสิ้น โดยการให้สารต้านไวรัสร่วมกับ immunomodulator

44. จบครึ่งแรกจ้า !

45. พัก 5 นาที