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第二十二章 非甾体抗炎药 Nonsteroidal antiinflammatory agents

第二十二章 非甾体抗炎药 Nonsteroidal antiinflammatory agents. 安徽中医学院药物化学 - 制药工程教研室. 概 述. 本章药物大多数具有解热、镇痛、抗炎三种作用 。 解热作用：降低了下丘脑体温调节中枢兴奋性，使发热病人体温下降。 镇痛作用：作用于外周神经，对慢性钝痛有效，牙痛、头痛、关节痛，无麻醉性、成瘾性。 抗炎作用：无菌性炎症 。. 第一节 非甾体抗炎药的作用机理. Mechanism of Action of Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs.

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第二十二章 非甾体抗炎药 Nonsteroidal antiinflammatory agents

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  1. 第二十二章 非甾体抗炎药Nonsteroidal antiinflammatory agents 安徽中医学院药物化学-制药工程教研室

  2. 概 述 • 本章药物大多数具有解热、镇痛、抗炎三种作用 。 • 解热作用：降低了下丘脑体温调节中枢兴奋性，使发热病人体温下降。 • 镇痛作用：作用于外周神经，对慢性钝痛有效，牙痛、头痛、关节痛，无麻醉性、成瘾性。 • 抗炎作用：无菌性炎症 。

  3. 第一节 非甾体抗炎药的作用机理 Mechanism of Action of Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs

  4. The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1982 "for their discoveries concerning prostaglandins and related biologically active substances" Sune K. Bergström Bengt I. Samuelsson John R. Vane Sweden United Kingdom Sweden

  5. 第二节 解热镇痛药 Antipyretic Analgesics

  6. 解热镇痛药的作用部位 • 作用于下丘脑的体温 调节中枢， —使发热的体温降至正常。 —对正常的体温无影响。

  7. 解热镇痛药的作用部位 • 作用于外周抑制环氧合酶 —对牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等常见的慢性钝痛有良好的作用。

  8. 解热镇痛药与镇痛药的比较

  9. 解热镇痛药的分类 • 按结构分为三大类 • 水杨酸类：阿司匹林（解热、镇痛、消炎） • 苯胺类：扑热息痛（解热、镇痛、无消炎作用） • 吡唑酮类：安乃近（解热、镇痛、消炎 ）

  10. 一、水杨酸类 （一）发现： • 早在十五世纪Hippocrates 描述了咀嚼柳树皮可 以减轻疼痛。

  11. 在1838年Salicylic acid首次从植物中提取出来。 有解热、镇痛、消炎、抗风湿作用，毒副作用大，现仅作为外用药，治疗一些皮肤病

  12. 1860年Kolbe首次合成了水杨酸。 • 开辟了一条工业化生产的道路。

  13. 1875年水杨酸钠在临床上使用； • 1886年水杨酸苯酯应用于临床； • 1897年乙酰水杨酸（Aspirin）由德国化学家霍夫曼合成。 • 1899年应用于临床， • 为德国Bayer公司的 • 百年老药。

  14. Aspirin的临床应用和副作用

  15. (二)水杨酸的结构改造与修饰(1) 1.成酯修饰

  16. (二)水杨酸的结构改造与修饰(2) 2.成酰胺修饰

  17. （二）水杨酸的结构改造与修饰（3）

  18. （二）水杨酸的结构改造（4）

  19. 阿司匹林的衍生物 • 能释放NO，舒张胃黏膜血管， • 对胃无刺激性。

  20. 阿司匹林(Aspirin)

  21. Aspirin的稳定性 1.水解：

  22. Aspirin的稳定性 2.氧化反应（还原性）

  23. Synthesis of Aspirin ?

  24. 杂质及检查 1.水杨酸 来源：未反应的原料；产品储存时水解产 生的。 检查方法：用铁盐产生紫堇色，检查游离 的水杨酸的存在。

  25. 2.过敏性杂质 合成中可能有乙酰水杨酸酐副产物生成 —可引起过敏反应 —药典规定含量不超过0.003%（w/w）.

  26. 3.其它杂质 药典规定应检查碳酸钠溶液中不溶物

  27. 鉴别反应（1）

  28. 鉴别反应（2）

  29. Aspirin的代谢途径

  30. 二、苯胺类 （一）发现 1886年发现乙酰苯胺 —具有很强的解热镇痛作用，称退热冰并在临床上使用。 —其毒性太大 .可导致出现高铁血红蛋白和黄疸 —在临床中被淘汰。

  31. 非那西汀的发现和淘汰 • 随后发现对氨基酚的羟基被醚化后，药理作用增强而毒性降低。 • 在1887年合成了非那西汀（Phenacetin), —对头痛、发热、风湿痛、神经痛及痛经等效果显著. —曾经广泛应用于临床。 • 20世纪70年代发现非那西汀对肾脏有持续性的毒性并可导致胃癌及对视网膜产生毒性。 • 被世界各国陆续淘汰。

  32. 扑热息痛（Paracetamol）的发现 • 1893年上市的解热镇痛药 • 有良好的解热镇痛作用—临床上用于发热、头痛、风湿痛、神经痛及痛经等。 • 毒性低于Phenacetin。 • 上市50年后发现其是Phenacetin和Acetanilide的体内代谢物。 • 在非那西汀被撤消后，成为主要用药。

  33. 对乙酰氨基酚（Paracetamol）

  34. 理化性质： 1.稳定性 2.水解性 3.鉴别反应

  35. 稳定性与水解性 1.对乙酰氨基酚在空气中 稳定。 2.水溶液中稳定性与pH值 有关,在pH为6和45℃以下 稳定，在pH6和25℃时， t1/2=21.8年。

  36. 稳定性与水解性 • 本品在酸、碱性条件下，或潮湿的空气中易水解，水解产物可氧化。故制剂及保存要注意。

  37. 鉴别反应 1.本品结构中有酚羟基，遇三氯化铁试液产生蓝紫色。

  38. 鉴别反应 2.芳伯胺特征反应 —其稀盐酸溶液与亚硝酸钠反应，再与β–萘酚反应，呈红色。

  39. 鉴别反应 3.对乙酰氨基酚水解产物对氨基酚与亚硝基铁氰化钠在碱性条件下生成蓝色配合物.

  40. Preparation of Paracetamol

  41. 主要杂质检查 由于对氨基酚的毒性较大，2005版药典规 定要对主要杂质对氨基酚进行检查。 来源：未反应的原料；水解产生。 蓝色

  42. 对乙酰氨基酚的代谢

  43. 三、吡唑酮类 1.发现 该类药物是在研究喹宁类似物时（偶然）发现 的。1884年发现了安替比林（Antipyrine） 具有解热、镇痛作用，并应用于临床，但由于毒 性大，又被淘汰。

  44. 2.结构改造

  45. 氨基比林 受吗啡结构中具有甲氨基的启发，在安替比林结 构中引入二甲氨基得到了氨基比林(Aminopyrine). 氨基比林解热镇痛作用比安替比林持久，对胃肠道 无刺激性，曾广泛应用临床。但可引起白细胞减少 及粒细胞缺乏等不良反应，现已被淘汰。

  46. 安乃近 为了增加氨基比林的水溶性，将氨基比林的二甲 胺基中一个甲基换成亚甲基磺酸钠基团，得到水 溶性的安乃近，可注射给药，其解热镇痛作用强 而迅速，但仍会引起粒细胞减少，对造血系统毒 性较大，美国FDA等已禁止使用。

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