Мониторинг устойчивости микроорганизмов к антимикробным препаратам

1. Нижегородская государственная медицинская академия НИИ профилактической медицины Мониторинг устойчивости микроорганизмов к антимикробным препаратам Директор НИИ профилактической медицины, профессор кафедры эпидемиологии д.м.н. Благонравова А.С. Саранск, 11 марта 2014 г.

2. «Учитывая достижения антибактериальной терапии и программ вакцинации в ближайшее время можно будет закрыть книгу инфекционных болезней, объявить войну против эпидемий выигранной и переключить национальные ресурсы на такие хронические проблемы, как рак и сердечные заболевания» Вильям Стюарт , Министр здравоохранения США, послание конгрессу, 1969г

3. Инфекционные болезни(по данным ВОЗ) Ежегодно инфекционными заболеваниями болеют 2 млрд. людей, из которых 17 млн. умирают Ежедневно в мире 50 тыс. смертей обусловлены инфекционными болезнями Инфекции - ведущая причина смертности и первая причина преждевременной смертности Около 50% населения планеты проживает в условиях постоянной угрозы эндемических инфекций

4. Антимикробные препараты (АМП) и сферы их применения • Антибиотики • Антисептики • Бактериофаги • Дезинфектанты • Консерванты • Медицина • Пищевая промышленность • Сельское хозяйство • Парфюмерно-косметическая промышленность • Фармацевтическая промышленность • Деревообрабатывающая промышленность

5. Изученность проблемы устойчивости к антибиотикам • Наиболее изученной адаптивной чертой бактерий, имеющей важное медико-биологическое значение, является устойчивость к антибиотикам • Факт появления у микроорганизмов резистентности к антибиотикам был признан большинством специалистов ещё в середине ХХ века и, начиная с этого времени, проводились научные исследования, направленные на изучение данного явления и борьбу с его распространением • Выявлен ряд механизмов резистентности, изучение продолжается

6. Изученность проблемы устойчивости к дезинфицирующим средствам • Устойчивость к дезинфектантам впервые была описана L.S.Heathman с соавторами на примере резистентных к хлорсодержащим веществам штаммов Salmonellatyphi и Enterobacter aerogenes в 1936 г., т.е. практически одновременно с появлением сведений об антибиотикорезистености • Многочисленные сообщения об устойчивости бактерий к ДС стали появляться в 1950-х гг., практически сразу же после начала применения в медицине катионных веществ • В дальнейшем интерес к этой проблеме снизился, появлялись отдельные работы

7. Изученность проблемы устойчивости к дезинфицирующим средствам • Описаны отдельные механизмы формирования устойчивости (единичные исследования) • Разработанные авторские методики оценки чувствительности/устойчивости к ДС не утверждены и не внедрены на федеральном уровне • Мониторинг устойчивости к ДС проводится в отдельных ЛПО, на отдельных территориях

8. Изученность проблемы устойчивости к антисептикам • Утвержденные методы оценки чувствительности/устойчивости к АС отсутствуют • Существуют единичные авторские методики • Мониторинг не проводится • Есть немногочисленные данные выборочных исследований

9. Изученность проблемы устойчивости микроорганизмов к различным АМП

10. Комплексное исследование проблемы устойчивости к АМП • Единство целевого объекта воздействия АМП - микроб • Формирование устойчивости к повреждающим воздействиям – адаптационная реакция • Гетерогенность устойчивости обусловлена воздействием на м/о разных групп АМП в разных экологических нишах • В разных экологических нишах м/о могут подвергаться воздействию одних и тех же АМП • Механизмы межмикробного взаимодействия обеспечивают передачу и быструю диссеминацию устойчивости и ее территориальное распространение

11. Устойчивость к АМП ХРОМОСОМНАЯ ПЛАЗМИДНАЯ ИНАКТИВАЦИЯ МОДИФИКАЦИЯ МИШЕНИ СНИЖЕНИЕ ПРОНИЦАЕМОСТИ ЭФФЛЮКС МЕТАБОЛИЧЕСКАЯ ФЕРМЕНТНАЯ

12. Виды устойчивости к АМП • Устойчивость к антибиотикам (АБ) • Монорезистентность (к 1 АБ) • Перекрестная (к различным АБ одной группы) • Ассоциированная (к различным группам АБ) • Полирезистентность (к 2 и более группам АБ или к 5 различным АБ одной группы) • Устойчивость к дезсредствам (ДС) и антисептикам (АС) • Комбинированная устойчивость к АБ, ДС и АС

13. одновременная устойчивость к ДС и антибиотикам Устойчивость к различным ДС одной группы химических соединений с одним АДВ Устойчивость к 1 ДС Устойчивость к ДС разных групп химических соединений по АДВ Устойчивость к 2-ум и более ДС одной группы химических соединений с разными АДВ

15. Уровни потребления антибиотиков в Европе и США • В Европейских странах дневная доза АМП на 1000 пациентов (DDD) составила в 2008 г. в среднем 18,4 • По данным ESAС, в 2008 г. в Европейских странах число возбудителей, обладающих АМР составило в среднем около 30% • В США в 2008 году было использовано около 15 млн. кг антибиотиков (в мировом масштабе - это 50%). Из них 70% - в животноводстве - порядка 12 млн. кг. • По свидетельству американского агентства «Ассошиэйтед пресс», в 2008 году в результате различных инфекций, не поддающихся лечению антибиотиками, в США умерло 65 тыс. человек • Уровни амбулаторного потребления АМП на различных территориях РФ в период с 2004 по 2006 гг. варьировали от 4,0 до 12,0 DDD (Фокин А.А., 2010)

17. Частота обнаружения остаточных количеств антибиотиков в продуктах животного происхождения

20. Динамика создания новых антибиотиков с 1991 по 2009 годы

21. Новые классы антибиотиков

22. Новые препараты: от открытия до рынка -Изначальный скрининг сотен тысяч соединений -Некоторые оказывают желанный эффект -Из них только несколько не токсичны для клеток -Еще меньшее количество проявляет эффект у животных, но многие из них токсичны -То же при испытаниях на людях -В конце концов после 5-10 лет одно соединение одобряется для применения в терапевтической практике •Стоимость разработки составляет обычно $300 – 1500 млн. •Цена существенно влияет на то, кто может заниматься подобными исследованиями (крупные корпорации), а также на круг болезней, против которых разрабатываются препараты («недуги богатых»)

23. Этапы формирования устойчивости стафилококков к пенициллину • 1928г – открытие пенициллина • 1942г – внедрение в практику • 1945г – предупреждение Флеминга о возможности формирования антибиотикорезистентности • 1946г – антибиотикорезистентность у 14% госпитальных штаммов • 1950г – устойчивость у 59% госпитальных штаммов • 1960-70е гг. - появление устойчивости у внегоспитальных штаммов стафилококка • 1980-90е гг. – устойчивость превысила 80% у госпитальных и 95% у внегоспитальных штаммов стафилококка

24. Этапы формирования устойчивости S.pneumoniae к пенициллину Д. Бартлетт (США), IX Российский Национальный Конгресс "ЧЕЛОВЕК И ЛЕКАРСТВО"

26. Ежегодно регистрируется около 440 000 новых случаев туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью (MDR-TB), 150 000 из них заканчиваются смертельным исходом. Сегодня в 64 странах зарегистрирован туберкулез с широкой лекарственной устойчивостью

27. Глобальное распространение метициллин-резистентных штаммов Staphylococcus aureus(MRSA) • значительная доля заболеваний, обусловленных MRSA, связана с эпидемическими клонами, способными к межконтинентальному распространению • серьезнейшую медицинскую и социальную проблему представляют международные эпидемические клоны MRSA, такие как португало-бразильский эпидемический клон (MLST тип 239), иберийский (MLST тип 247), японо-американский(MLST тип 5) и др. • в стационарах России циркулируют по меньшей мере два эпидемических штамма метициллинрезистентногоStaphylococcus aureus, генетически родственных международным эпидемическим штаммам EMRSA1 и EMRSA2 ( Дмитренко О.А. с соавт. 2005)

28. Множественная резистентность к антибиотикам у энтеробактерий • Публикация в журнале «Lancet» 11 августа 2010 года, ученые из Великобритании подтвердили (K. Kumarasamy с соавт.), факт неоднократного выделения от больных (37 человек), проходивших лечение и получивших помощь по профилю пластической хирургии в странах юго-восточной Азии, энтеробактерий разных видов, устойчивых к целому спектру противомикробных препаратов • Все выделенные микроорганизмы имели в своем составе ген, названный исследователями «Нью-Дели металло-бета-лактамаза-1» (ген NDM-1) • Однако в опубликованной в декабре 2010 г. работе, выполненной под руководством Рональда Джонса (JMI Laboratories, США), указано, что бактерии, имеющие ген NDM-1, встречались в стационарах  Индии ещё в 2006 г. • Исследователями был проведён повторный анализ данных и изучение штаммов сем. Enterobacteriaceae, собранных в рамках международной программы эпидемиологического надзора за антибиотикорезистентностью SENTRY. Всего было исследовано 1443 штаммов Enterobacteriaceae, выделенных в 14 центрах в Индии в 2006-2007 гг. • Было обнаружено 39 штаммов (2,7%) со сниженной чувствительностью к карбапенемам, из них 26 — за счёт продукции карбапенемаз. В результате ПЦР-анализа на наличие NDM-1-гена оказалось, что из этих 26 штаммов 15 были носителями NDM-1 (по 6 штаммов E. coli и Klebsiellaspp. и 3 штамма E.cloacae)

29. Новая металло-бета-лактамаза New Delhi metallo-beta-lactamase-1 (NDM-1) • Как и другие МБЛ этот фермент способен разрушать практически все бета-лактамные антибиотики, включая карбапенемы; • Лечение инфекций, вызванных такими возбудителями чрезвычайно затруднено, поскольку они имеют сочетанную резистентность с АМП других групп; • Это объясняется тем, что плазмида несет не только ген NDM-1, но и гены устойчивости к другим АМП (аминогликозидам, тетрациклинам, фторхинолонам..); • Плазмида с NDM-1 геном способна к широкому • распространению среди энтеробактерий;

30. New Delhi metallo-beta-lactamase-1 (NDM-1) • Ген NDM-1 расположен на плазмиде • В настоящее время описана передача плазмиды, в которую встроен ген NDM-1, между эшерихиями и клебсиеллами. • Плазмида несет не только ген NDM-1, но и гены устойчивости к другим антибиотикам (аминогликозидам, тетрациклинам, фторхинолонам и др.).

31. Глобальное распространение карбапенемазопродуцирующих бактерий сем.Enterobacteriaceae Patrice Nordmann, ThierryNaas, and Laurent PoirelEmerging Infectious Diseases • www.cdc.gov/eid • Vol. 17, No. 10, October 2011

32. Canton. Curr Opininion Microbiol ,2006.9:466

33. Другие примеры устойчивости микроорганизмов к противомикробным препаратам • После быстрого расширения доступа к антиретровирусным препаратам на протяжении последних лет возникает устойчивость к препаратам для лечения ВИЧ-инфекции • В настоящее время для лечения кровавой диареи, вызываемой микроорганизмами рода Shigella, ВОЗ рекомендует единственный антибиотик – ципрофлоксацин, так как к другим ранее эффективным антибиотикам развилась и широко распространилась устойчивость. Но из-за быстро распространяющейся устойчивости к ципрофлоксацину выбор безопасного и эффективного лечения шигеллеза, особенно среди детей, становится ограниченным • Устойчивость стала серьезной и все шире распространяющейся проблемой в области лечения гонореи (вызываемой Neisseriagonorrhoeae), в том числе с помощью пероральных препаратов последнего поколения цефалоспоринов

34. Причины формирования и распространения антибиотикорезистентости (АБР) • Ненадлежащее и нерациональное использование имеющихся антимикробных препаратов (АМП) • в медицине : • ошибки в выборе АМП • ошибки в выборе режима дозирования АМП • ошибки комбинированного назначения антибиотиков • ошибки, связанные с длительностью АБТ • безрецептурная продажа АМП • в ветеринарии, сельском хозяйстве, при производстве продуктов питания и т.д. • Недостаточные возможности лабораторной диагностики • Недостаточный объем разработок новых препаратов

35. Организационно-методологические проблемы антибактериальной терапии (по данным Чубуковой О.А., 2012г.) 35

36. Структура пневмоний по количеству применяемых антибиотиков в ходе АБТ применение до 7 групп АБП у одного пациента 36

37. Распространенность схем комбинированной АБТ 44 схемы комбинации антибиотиков соответствие рекомендациям 30,7±1,9% Шифр АМП 37

38. Поиск путей преодоления глобализации АБР • В 1981г создан и активно функционирует Международный союз за разумное применение антибиотиков - это Международная общественная организация, имеющая свои представительства более чем в 90 странах мира. • МСРПА занимается широкой пропагандой и обучением работников здравоохранения, населения, и всех тех, кто использует антибиотики в своей деятельности (ветеринаров, агрономов, работников пищевой промышленности и др.), оказывает поддержку в проведении научных исследований по разумному применению антибиотиков во всем мире. МСРПА возглавляют ведущие специалисты мира по применению антибиотиков, он объединяет более 7000 индивидуальных членов и организаций из разных стран мира. • В 1998 году создано Российское отделение МСРПА, которое работает совместно с Межрегиональной ассоциацией по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии (МАКМАХ), другими общественными организациями.

39. ДЕКЛАРАЦИЯ по борьбе с антимикробной резистентностьюпринята на Всемирном Дне Резистентности(16 сентября 2000 года, Торонто, Онтарио, Канада) Мы нашли врага, и враг - это мы (Poge) • Антимикробные препараты (АП) - это невосстановимые ресурсы. • Резистентность коррелирует с клинической неэффективностью. • Резистентность создается человеком, и только человек может решить эту проблему. • Антибиотики - это социальные препараты. • Избыточное применение АП населением, неправильные представления и недооценка проблемы резистентности врачами и фармацевтами, назначающими АП, ведёт к распространению резистентности. • Применение АП в сельском хозяйстве и ветеринарии способствует накоплению резистентности в окружающей среде Ethan Rubinstein, Chaim-Sheba Medical Center, Tel-Hashomer, Israel Allan R. Ronald, University of Manitoba, Winnipeg, MB, Canada

40. Действия: • Мониторинг резистентности и эпидемиологический надзор должны стать рутинными как в поликлинике, так и в стационаре. • Во всем мире должно быть прекращено применение антибиотиков в качестве стимуляторов роста в животноводстве. • Рациональное применение АП является основным мероприятием по снижению резистентности. • Создание образовательных программ для врачей и фармацевтов, назначающих АП. • Разработка новых АП.

41. Предложения: • Необходимо создание специализированных институтов при внедрении новых АП и осуществление контроля за развитием резистентности. • Должны быть созданы Комитеты по контролю за АП как во всех лечебных учреждениях, в которых назначаются АП, так и в странах и регионах для разработки и внедрения политики их применения. • Должны быть пересмотрены продолжительность лечения и режимы дозирования АП в соответствии со структурой резистентности. • Целесообразно проводить исследования для определения наиболее активного препарата в группах антибиотиков для контроля за развитием резистентности. • Необходимо пересмотреть подходы к применению АП с профилактической и лечебной целью в ветеринарии. • Рекомендуется создание биоутилизируемых АП. • Разработка антибиотиков, специфично действующих на патогены или тропных к различным органам и системам человеческого организма. • Рекомендуется рассмотреть возможность цикличного применения АП. • Больше внимания уделять просветительской работе среди населения.

42. Политика Всемирной Организации Здравоохранения • 11 сентября 2001 г. опубликована Глобальная стратегия по сдерживанию резистентности к противомикробным препаратам • Стратегия касается всех, кто в той или иной мере имеет отношение к применению или назначению антибиотиков - от пациентов до врачей, от административных работников больниц до министров здравоохранения • Она направлена на содействие разумному применению антибиотиков с целью минимизировать резистентность и дать возможность не только нынешнему поколению, но и следующим поколениям применять эффективные антимикробные препараты

44. European Antimicrobial Resistance Surveillance System EARSS – Европейская система надзораза антимикробной резистентностью • Осуществляет сбор, публикацию, анализ и оценку данных по АБР в Европе • С 1 января 2010г. Координация деятельности EARSS передана Европейскому бюро CDC (ECDC) и переименована в EARS-Net • Периодически результаты размещаются на web-портале ECDC

45. Система надзора и контроля за антимикробной резистентностью в Европе Определены 7 видов клинически значимых бактерий, в качестве индикаторов развития антимикробнойрезистентности в Европе: 1. Streptococcus pneumoniae 2. Staphylococcus aureus 3. Escherichia coli 4. Enterococcus faecalis 5. Enterococcus faecium 6. Klebsiella pneumoniae 7. Pseudomonas aeruginosa

46. Удельный вес E.coli (изоляты из крови и цереброспинальной жидкости), устойчивых к фторхинолонам, в Европе (2003-2008гг.) 2003г. 2008г.

47. Эпидемиологический надзор за антибиотикорезистентностью • систематический и постоянный процесс сбора и анализа данных для количественной оценки распространенности АБР, её динамики и тенденций • цельэпидемиологического надзора за АБР - получение информации, необходимой для разработки и внедрения более эффективных подходов к лечению инфекций, сдерживанию появления и распространения микробной резистентности на локальном, региональном, национальном и международном уровнях

48. Стратегия эпидемиологического надзора за антибиотикорезистентностью • Сигнальный эпидемиологический надзор • Пассивный и активный эпидемиологический надзор • Мониторинг АБР • Специальные (выборочные) исследования, касающиеся какой-либо отдельной стороны проблемы

49. Уровни надзора за антибиотикорезистентностью • Местный (локальный) • больница или отделение • в каждом ЛПО необходимо иметь локальные данные АБР. В первую очередь это относится к отделениям с высоким потреблением АМП: ОРИТ, ожоговые, урологические и др. • Региональный, национальный, международный (глобальный) • Выявляет тенденции, не наблюдаемые в отдельной больнице • Проблемы со своевременностью - Минимизируется систематическая ошибка, связанная со сбором образцов - Центральная лаборатория обеспечивает стандартность результатов

50. Примеры надзора за антибиотикорезистентностью • National Antimicrobial Resistance Monitoring System (NARMS) U.S.A.- (Национальная система мониторинга за антибиотикорезистентностью США) • Canadian Integrated Program for Antimicrobial Resistance Surveillance (CIPARS) Canada – (Канадская интегративная программа по надзору за антибиотикорезистентностью ) • Danish Integrated Antimicrobial Resistance Monitoring and Research Programme (DANMAP) Denmark – (Датская интегративная программа по изучению и мониторингу за антибиотикорезистентностью ) • Совместные усилия Европейской системы эпиднадзора за устойчивостью к противомикробным препаратам (EARSS) и Европейской программы эпиднадзора за потреблением противомикробных препаратов (ESAC) продемонстрировали, что комплексный мониторинг за устойчивостью, использованием и расходами может стать решающим фактором, укрепляющим политическую приверженность проведению успешных кампаний по сдерживанию устойчивости