Narkolepsja - katapleksja

1. Narkolepsja - katapleksja Anna Gójska

2. Objawy kliniczne • zaburzenia snu i czuwania (narkolepsja) • napady kataplektyczne (afektywne zwiotczenie mięśni) • zaburzenia snu nocnego: - porażenie przysenne - koszmary nocne • omamy hipnagogiczne Tylko 10% chorych doświadcza wszystkich czterech powyższych objawów.

3. 1. narkolepsja • napady senności, nie do opanowania siłą woli, szczególnie w sytuacjach sprzyjających zasypianiu • czas trwania napadu : 10-15 min (rzadko godzinę lub dłużej) • chorego można bez trudu wybudzić • po napadzie chorzy czują się wyspani i wypoczęci

4. cd. 1. narkolepsja • ok. 50 % chorych – stany czuwania częściowego= męczące odurzenie senne z automatyzmami ruchowymi, podlegające niepamięci wstecznej

5. 2. katapleksja • nagła utrata napięcia mięśniowego • często występuje łącznie z napadem snu • zwiotczenie może dotyczyć pojedynczych grup mięśniowych (opadanie głowy, żuchwy) lub całego ciała, brak odruchów w zwiotczonej kończynie • prawie zawsze obustronnie • świadomość jest zachowana • jeśli w odpowiedzi na emocje ( śmiech, przestrach itd.) – zwiotczenie afektywne

6. 3. zaburzenia snu nocnego • porażenie przysenne : - w fazie budzenia się lub zasypiania - trwa kilka sekund / minut - przerażające/przygnębiające uczucie „niemocy”, niedowładu, omdlałości - odpowiada stanowi kataplektycznemu, przypomina atonię towarzyszącą fazie REM • koszmary nocne

7. 4. omamy hipnagogiczne • halucynacje w fazie przysennej • doznanie wyobrażeń wzrokowych lub słuchowych (np. ludzie mijający chorego na ulicy, drzewa migające jakby z okna samochodu) • pojawiają się samorzutnie • nie podlegają woli • wyobrażenia te często pozostają w związku z treścią przeżyć w ciągu dnia, mogą niepostrzeżenie przejść w marzenie senne

8. Inne • somnambulizm = spacery śródsenne • podwójne widzenie (w czasie porażenia przysennego ) • zamazane widzenie • problemy z koncentracją i pamięcią

9. Epidemiologia Zespół narkoleptyczno-katapletyczny idiopatyczny • 0.2 – 1.6 / 1000 w populacji europejskiej, Japonii i USA • K = M • początek choroby - 1. i 2. dekada życia • zwiększone ryzyko w rodzinie (1-2 % krewnych I stopnia); brak czystego związku – 30% zgodność u bliźniąt jednojajowych

10. Epidemiologia Zespół narkoleptyczno-kataplektyczny objawowy • dużo rzadszy od idiopatycznego • pourazowy, pozapalny, choroby naczyniowe, stwardnienie rozsiane, choroba Parkinsona …. ???

11. Diagnostyka • wywiad ( skala Epwortha ) • badanie internistyczne i neurologiczne • badanie polisomnograficzne • MSLT (multiple sleep latency test) • typowanie HLA • badanie toksykologiczne - amfetamina • poziom hypokretyny w PMR

12. Wywiad

13. Wywiad

14. Brak odchyleń w badaniu internistycznym i neurologicznym. ( skłonność do wysokiego BMI przy małej podaży kalorii)

15. Badanie polisomnograficzne • bardzo krótki okres fazy zasypiania • szybko pojawiająca się faza REM (SOREMPs –sleep onset REM periods) • faza REM często przeplatana fazą nREM

16. MSLT • wystandaryzowane, obiektywne badanie służące określeniu senności w ciągu dnia • polega na obserwowaniu pacjenta i jego EEG w czasie 5 zaplanowanych drzemek, w ciągu dnia, każda co 2 godziny • narkolepsja - czas zaśnięcia < 5 min - 2 lub > faz REM rozpoczynających sen (SOREMPs = sleep onset REM periods) • MSLT może być fałszywie dodatni u dorosłych ograniczających sztucznie sen lub z niewłaściwymi nawykami związanymi ze snem

17. Typowanie HLA • 90-100% osób z zespołem narkoleptyczno-kataplektycznym: HLA DQB1*0602 (homozygoty) HLADQB1* 0602/*0301 • populacja ogólna – 12-32 % • genotyp „ochronny” HLADQB1*0601 i *0501

18. Hypokretyna w PMR • ok. 90% pacjentów z narkolepsją ma obniżony poziom hipokretyn (oreksyn) w PMR

19. Trochę historii … ☺ • 1877 – 1. opis w literaturze medycznej (Westphal; Ficher w 1878) • 1880 – Gelineau nazywa zaburzenie „narkolepsją” • 1902 – Loewenfeld – „katapleksja” • 1935 – 1. użycie amfetamin w leczeniu narkolepsji • 1960 – opis SOREMP u pacjenta z narkolepsją • 1970 – MSLT • 1973 – 1. doniesienie o psie z narkolepsją • 1983 – powiązanie narkolepsji z HLA-DR2

20. 1985 – koncepcja zaburzeń monoaminoergiczno – cholinergicznych jako przyczyny narkolepsji • 1992 – powiązanie narkolepsji z HLA-DBQ1*0602 • 1998 – odkrycie hipokretyn/oreksyn i ich receptorów (DeLecea; Sakurai) • 1999 – mutacje w genie hipokretyn przyczyną narkolepsji u myszy i psów • 2000 – ludzka narkolepsja powiązana z niedoborem hipokretyn

21. Hipokretyny /oreksyny • oreksyna A= 33 aa. z 2 wiązaniami dwusiarczkowymi wewnątrz- łańcuchowymi • oreksyna B = 28 aa. z grupą amidową na C końcu • wspólny prekursor – prepro-oreksyna(130-131 aa.) – zakodowana przez gen o 2 egzonach i 1 intronie; ( 17q21)

22. OX1R dużo silniej wiąże oreksynę A powiązany z białkiem Gq największe stężenie w miejscu sinawym OX2R powinowactwo do oreksyny A = oreksyny B powiązany z białkiem Gi/o i Gq największe stężenie w jądrach suteczkowatych Receptory dla hipokretyn/oreksyn

23. Neurony oreksynowe • lokalizacja – tylko w okolicy bocznej podwzgórza • rozległe połączenia z strukturami osi mózgu, z wyjątkiem móżdżku • najwięcej połączeń z : j. łukowatym podwzgórza, jj. szwu, jj. suteczkowatymi, miejscem sinawym • oreksyna kolokalizuje się z przekaźnikami: dynorfiną, galaniną, glutaminianem

24. Oreksyny a narkolepsja • przyczyna narkolepsji u psów i myszy: - brak/ mutacja genu oreksyny - brak neuronów oreksynowych - mutacje null w genie dla OX2R • LUDZIE – brak mutacji w genach dla oreksyn (1 wyjątek) czy ich receptorów • ok. 90% pacjentów - ↓ [oreksynaA] w PMR • badania autopsyjne – 80-100% redukcja w ilości neuronów oreksynowych w podwzgórzu

25. Oreksyny a narkolepsja • 90-100% osób z zespołem narkoleptyczno-kataplektycznym: HLA DQB1*0602 (homozygoty) HLADQB1* 0602/*0301 PROCES AUTOIMMUNOLOGICZNY ??? zastosowanie oreksyn w leczeniu narkolepsji ???

26. Oreksyny a sen • u myszy wyższe poziomy oreksyn stwierdza się w okresie ich aktywności a mniejsze w okresie snu • wpływ oreksyn na stan czuwania – mediowany głównie poprzez OX2R i aktywację systemu histaminergicznego (ale również neurony monoaminoergiczne i serotoninoergiczne) • neurony oreksynowe są aktywowane głównie przez system glutaminergiczny

27. Oreksyny a kalorie • narkoleptycy – wysokie BMI przy małej podaży kalorii – zaburzenia metabolizmu • czynniki obwodowe wpływające na aktywność neuronów oreksynowych: - glukoza i leptyna ↓ - gherlina ↑ • oreksyny są produkowane w większych ilościach u zwierząt głodzonych – zwierzęta dłużej zachowują aktywność, którą zużytkują na poszukiwanie pokarmu

28. Leczenie • nie wszyscy pacjenci wymagają leczenia, a każde leczenie powinno być indywidualne • senność –pochodne amfetaminy • objawy zaburzonego snu REM (katapleksja, porażenie przysenne, omamy hipnagogiczne) – leki przeciw depresyjne

29. Bibliografia • „Neurologia” – M. Mumenthaler, H. Mattle; Urban&Partner 2001 • „Narcolepsy and excessive daytime sleepness” – BMJ 2004; 329:728-728 (25 September) • www.med.stanford.edu/school/Psychiatry/narcolepsy • „Reverse pharmacology of orexin: from an orphan GPCR to integrative physiology” – Takeshi Sakurai – Regulatory Peptides 2005 Mar 15; 126(1-2):3-10 • „Pharmacotherapy for excessive daytime sleepness” – Sleep.Med. Rev. (2004)8, 339-354 • „The clinical spectrum of narcolepsy with cataplexy: a reappraisal” – J. Sleep Res.(2004)13;395-406 • „The genetics of sleep disorders” – Minerva Med.2004;95:203-12 • „Pharmacotherapy for cataplexy” – Sleep Med.Rev. (200408;355-366