Pr Stéphane LAURENT, Pr Gérard PONS* Hôpital Européen Georges Pompidou Département de Pharmacologie et Unité INSERM U65

1. Développement pré-clinique du médicament. Pr Stéphane LAURENT, Pr Gérard PONS* Hôpital Européen Georges Pompidou Département de Pharmacologie et Unité INSERM U652 et *Service de Pharmacologie, Hôpital Saint Vincent de Paul

2. Médicament  N’importe quelle molécule de petite taille (PM 100 à 1000), qui, une fois introduite dans l’organisme, modifie la fonction de celui-ci par le biais d’interactions se produisant à un niveau moléculaire.

3. Médicament  N’importe quelle molécule de petite taille (PM 100 à 1000), qui, une fois introduite dans l’organisme, modifie la fonction de celui-ci par le biais d’interactions se produisant à un niveau moléculaire. Art L-511 du Code de la Santé publique (1967): Toute substance ou composition présentée comme possédant des propriétés curatives ou préventives à l'égard des maladies humaines ou animales, ainsi que tout produit destiné à être administré à l'homme en vue d'établir un diagnostic médical ou de restaurer, corriger, modifier les fonctions organiques.

4. Pharmacologie = Science du médicament. Discipline qui traite des caractéristiques, des effets, et de l’utilisation des médicaments et de leur interaction avec les organismes vivants. Toxicologie  = Branche de la pharmacologie qui traite des effets nuisibles des produits chimiques sur les systèmes biologiques

5. DEVELOPPEMENT D’UN MEDICAMENT OBJECTIFS DU DEVELOPEMENT D’UN MEDICAMENT 1- établir : - la sécurité - l’efficacité du médicament - la qualité de la forme pharmaceutique 2- obtenir l’Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) auprès des Autorités Compétentes

6. DEVELOPPEMENT D’UN MEDICAMENT 1- DEVELOPPEMENT PRECLINIQUE 2- DEVELOPPEMENT CLINIQUE - Phase 1 - Phase 2 - Phase 3 3- DEVELOPPEMENT POST-AMM (AMM =Autorisation de Mise sur le Marché) - Phase 4

7. De l’idée au produit : genèse d’un médicament  10 000 molécules identifiées 100 molécules testées 10 candidats médicaments 1 médicament

8. De l’idée au produit : genèse d’un médicament  10 000 molécules identifiées 100 molécules testées 10 candidats médicaments 1 médicament 0 5 ans 10 ans 15 ans 20 ans Phase de recherche Phase de test Phase de développement Phase de commercialisation

9. De l’idée au produit : genèse d’un médicament  10 000 molécules identifiées 100 molécules testées 10 candidats médicaments 1 médicament 0 5 ans 10 ans 15 ans 20 ans Phase de recherche Phase de test Phase de développement Phase de commercialisation 2 à 3 ans de procédures administratives 10 ans de R & D

10. De l’idée au produit : genèse d’un médicament  10 000 molécules identifiées 100 molécules testées Coût d’une molécule innovante en 2003: 800 millions de dollars 10 candidats médicaments 1 médicament 0 5 ans 10 ans 15 ans 20 ans Phase de recherche Phase de test Phase de développement Phase de commercialisation 2 à 3 ans de procédures administratives 10 ans de R & D

11. Progrès majeurs des 10 dernières années • premiers traitements de la sclérose en plaque • nouveaux anticancéreux • Anti-TNF dans les maladies autoimmunes (PR) • SIDA : médicaments pour 5 mécanismes d’action • Cardiologie : prévention • premiers anti-Alzheimer

12. Découverte d’un nouveau médicament Recherche Préclinique exploratoire criblage optimisation Tête de série Choix de la cible Candidat médicament

13. Découverte d’un nouveau médicament R et D Développement Recherche Préclinique exploratoire criblage optimisation enregistrement Post AMM Clinique soumission approbation Tête de série Choix de la cible Preuve du concept Preuve d’efficacité Candidat médicament

14. Découverte d’un nouveau médicament Recherche Préclinique exploratoire criblage optimisation Tête de série Choix de la cible Candidat médicament

15. Cible • Point d’impact moléculaire (ou cellulaire) responsable des effets thérapeutiques du futur médicament • Enzyme • Récepteur membranaire ou nucléaire • Canal ionique • Interaction protéine-protéine • Processus cellulaire • Etc…

16. Comment choisir la cible ? + • Cible déjà validée en clinique (médecine fondée sur les preuves ou EBM « Evidence Based Medicine ») • Pharmacologie clinique • Pathophysiologie humaine • Génétique humaine • Animaux génétiquement modifiés • Pharmacologie animale • Pharmacologie cellulaire • Génomique fonctionnelle • … Réalité clinique -

17. Exemple d’un médicament vasodilatateur anti-hypertenseur Comment choisir la cible ? + • Cible déjà validée en clinique (médecine fondée sur les preuves ou EBM « Evidence Based Medicine ») • Pharmacologie clinique • Pathophysiologie humaine • Génétique humaine • Animaux génétiquement modifiés • Pharmacologie animale • Pharmacologie cellulaire • Génomique fonctionnelle • … Réalité clinique -

18. Exemple d’un médicament vasodilatateur anti-hypertenseur Comment choisir la cible ? Entrée de Ca++ Canal calcique de type L (VOC)

19. Les Antagonistes calciques de référence Nouvelle molécule ? JB007

20. Le JB007 bloque l’entrée de Ca++ dans la cellule +10 mV +10 mV +10 mV +10 mV -20 mV -40 mV -60 mV -80 mV JB007 JB007 100 pA JB007 JB007 Ctrl 100 ms Ctrl Ctrl Ctrl

21. Découverte d’un nouveau médicament Identification des cibles Optimisation tête de série Validation des cibles Profilage candidats Sélection candidats Recherche Tête de série Génomique, protéomique Physiopathologie Histologie Mol.

22. Découverte d’un nouveau médicament Identification des cibles Optimisation tête de série Validation des cibles Profilage candidats Sélection candidats Recherche Tête de série HIT première molécule qui va toucher la cible Tête de série (LEAD) chimie à haut débit criblage à haut débit Bio-chemo-informatique et « design » rationnel

23. Découverte d’un nouveau médicament Identification des cibles Optimisation tête de série Validation des cibles Profilage candidats Profilage candidats Sélection candidats Sélection candidats Recherche Tête de série Chimie médicinale chimie à haut débit Développement chimique criblage à haut débit Bio-chemo-informatique Brevets

24. Découverte d’un nouveau médicament Identification des cibles Optimisation tête de série Validation des cibles Profilage candidats Sélection candidats Recherche Tête de série Chimie médicinale chimie à haut débit Développement chimique criblage à haut débit Pharmacologie pré-clinique Toxicologie Bio-chemo-informatique Brevets

25. Développement pré-clinique Etudes menées avant l'administration à l'homme du produit testé. Elles peuvent être réalisées in vivo (sur l'animal entier) ou in vitro. Elles portent sur les propriétés physiques, chimiques, pharmacodynamiques, pharmacocinétiques et toxicologiques du produit.

26. Développement pré-clinique • Pharmacodynamie animale • Toxicologie deux espèces • Scale up chimique (10 g  1 kg) • Formulation

27. Développement pré-clinique 1- ETUDE PHARMACOLOGIQUE CHEZ l’ANIMAL ET IN VITRO  rationnel pour :  la valeur thérapeutique potentielle d’une molécule  justifier l’investigation chez l’homme si la molécule est peu dangereuse et efficace sur un modèle animal pertinent (valeur prédictive)

28. Développement pré-clinique 1- ETUDE PHARMACOLOGIQUE CHEZ l’ANIMAL ET IN VITRO (suite) - Détermination de la cible (récepteur) - Sélection des ligands au(x) récepteur(s) - Etudes de pharmacologie expérimentale (animaux, organes isolés, cellules) - Pharmacocinétique - Métabolisme

29. Exemple d’un médicament vasodilatateur anti-hypertenseur Comment démontrer l’efficacité en pharmacologie pré-clinique? Entrée de Ca++ Canal calcique de type L (VOC) Relaxation de la cellule musculaire lisse vasculaire Baisse des résistances artériolaires (RPT) Baisse de la pression artérielle PA = DC x RPT

30. Effet antihypertenseur du JB007 chez le rat, dans divers modèles d’hypertension artérielle (simulation) contrôle JB007

31. Développement pré-clinique 1- ETUDE PHARMACOLOGIQUE CHEZ l’ANIMAL ET IN VITRO  autres objectifs :  étude de la relation concentration plasmatique et effets (bénéfiques/toxiques)  aide au choix de la dose chez l’humain

32. Développement pré-clinique 2- ETUDE DE LA TOXICITE CHEZ l’ANIMAL (1) - au moins 2 espèces animales : - un rongeur - un non-rongeur - dose unique à différentes concentrations observation des animaux au moins 15 j. (toxicité tardive ?)

33. Développement pré-clinique 2- ETUDE DE LA TOXICITE CHEZ l’ANIMAL (2) - doses répétées à différentes concentrations ( y compris dose maximales tolérées )  surveillance clinique : poids, consommation alimentaire, comportement  surveillance biochimique : sang, urines  fin de période d’observation : sacrifice et étude anatomo-pathologique détaillée (toxicité d’organe ?)

34. Développement pré-clinique 2- ETUDE DE LA TOXICITE CHEZ l’ANIMAL (3) - études chez des femelles gestantes - toxicité prénatale : tératogénicité, foetotoxicité - toxicité périnatale - études de mutagénicité/cancérogénicité (animal et in vitro sur des cellules)

35. Développement pré-clinique 4- FABRICATION DE LA FORME GALENIQUE A. Etudes des caracteristiques physico-chimiques . Formule chimique . Solubilité, pKa, stabilité (chaleur, lumière)  influence sur la voie d’administration,  évaluer la faisabilité de la forme galénique

36. Développement pré-clinique B. Voies d’administration - Voies enterales - Voies parenterales - INTRAVEINEUSE - INTRADERMIQUE - INTRAMUSCULAIRE - INTRA-ARTERIELLE - SOUS CUTANEE - INTRA-CARDIAQUE

37. Développement pré-clinique . VOIES LOCALES - VOIE TRANSCUTANEE - VOIE TRANSMUQUEUSES - AUTRE VOIES . SUBLINGUALE - INTRARACHIDIENNE . INHALEE - INTRASEREUSES : - intrapéricardique, . NASALE - intrapleurale, - intrapéritonéale . OCULAIRE - INTRA ARTICULAIRES . VAGINALE

38. Principe Actif (D.C.I.) ex : phénobarbital + Excipient(s) (amidon, dextrine, stéarate Mg, carbonate Ca) Conditionnement Primaire (blister, tube … ) Conditionnement Secondaire (Boîte + R.C.P.) Développement pré-clinique EXCIPIENTS: SPECIALITE PHARMACEUTIQUE (Ex. GARDENAL) Critère de choix d’un excipient : innocuité • Inertie vis à vis du Principe Actif (ni activation, ni inhibition du P.A.) • Inertie vis à vis du conditionnement (pas d’interaction contenant/contenu) • Inertie vis à vis de l’organisme (ni action propre, ni toxicité)

39. Développement pré-clinique C. Les roles des excipients • Faciliter la fabrication de la forme galénique : (diluant, liant, lubrifiant dans un comprimé, émulsifiant, enveloppe des gélules…) • Faciliter l’emploi du médicament : (délitant dans un comprimé, solvant, aromatisant, édulcorant, colorant…) • Modifier le profil pharmacocinétique du P.A. (libération accélérée: forme effervescente, libération différée: forme gastrorésistante libération ralentie: forme L.P.) • Assurer la conservation du médicament (antiseptique, antifongique, anti-oxygène, chélatant, substance tampon…)

40. Développement pré-clinique D. ETUDE DE LA FORME GALENIQUE - délitement, dissolution - stabilité - prolifération bactérienne éventuelle

41. Découverte d’un nouveau médicament Identification des cibles Optimisation tête de série Validation des cibles Profilage candidats Sélection candidats Recherche Tête de série Chimie médicinale chimie à haut débit Développement chimique criblage à haut débit Pharmacologie clinique / Preuve de concept Pharmacologie pré-clinique Toxicologie Bio-chemo-informatique Brevets

42. Pharmacologie clinique  = Science du médicament appliquée à l’homme