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血液安全 : 不良反应分析与提高安全性策略

血液安全 : 不良反应分析与提高安全性策略. 理查德 本杰明 医学士，博士，皇家病理学学会会员 首席医疗官 美国红十字会总部 华盛顿特区. 目的. 阐述美国红十字会血液预警项目及患者用血安全的主要危险因素 阐述 输血相关急性肺损伤与男性血浆效能 细菌污染与降低危险因素方法 Verax tm PGD 检测血小板中细菌污染 目前美国血液供应中的安全隐患 登革热病毒 巴贝斯虫 病原体灭活的意义 由于 ABO 血型及非 ABO 血型不匹配导致的溶血反应 稀有血型供者项目的意义. 美国红十字会的工作. 2008 年 : 6 百万单位红细胞

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血液安全 : 不良反应分析与提高安全性策略

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  1. 血液安全:不良反应分析与提高安全性策略 理查德 本杰明 医学士，博士，皇家病理学学会会员 首席医疗官 美国红十字会总部 华盛顿特区

  2. 目的 阐述美国红十字会血液预警项目及患者用血安全的主要危险因素 阐述 输血相关急性肺损伤与男性血浆效能 细菌污染与降低危险因素方法 Veraxtm PGD检测血小板中细菌污染 目前美国血液供应中的安全隐患 登革热病毒 巴贝斯虫 病原体灭活的意义 由于ABO血型及非ABO血型不匹配导致的溶血反应 稀有血型供者项目的意义

  3. 美国红十字会的工作 2008年: 6 百万单位红细胞 750,000 单采血小板 1.7 百万血浆产品 250,000 随机供者血小板 40,000 混合血小板 35 区域血液中心 7 大分支机构 5 个国家血液检测实验室

  4. 地区性活动 生物医学总部 来源 评估 监督 医院输血服务与临床医生 • 医学博士 • 项目主任 • 病例协调员 区域性血液中心医生与职员 信息来源 分析 献血者 采血者 过滤 反馈/干预 美国红十字会血液预警项目

  5. 明确 很可能 可能 不大可能, 排除, 已撤销 受血者不良反应，2007 年全部病例报告 大约1/3病例为 “高可能性” 相关性: 例数 美国红十字会，血液预警项目，2007            

  6. 60 50 40 30 20 10 0 ALL HEM SEP TRL ORX BAB HBV HCV HIV 受血者“高可能性”的不良反应 输血相关肺损伤 输血于: 1986 1989 1987 1991 溶血 例数 巴贝斯虫病 败血症 美国红十字协会，血液预警项目，2007          

  7. 输血相关急性肺损伤（TRALI）: 胸片 输血后立即出现高分辨率CT(HRCT) 由Mark Looney博士供图

  8. 2004 加拿大共识会议的定义 • TRALI由中性粒细胞激活 : • HLA I或 II类抗体 • 粒细胞抗体 • 生物活性脂类 • TRALI 是各种原因造成肺血管通透性改变的最终结果 输血杂志 44; 1775-89, 2004 8

  9. 输血后急性肺水肿 输血相关急性肺损伤 vs. 输血相关循环过负荷 Ware and Matthay, NEJM 353:2788, 2005.

  10. FDA报告TRALI死亡人数 （1999-2006） www. FDA.GOV; Holness L et al, TMR 18:3;184-8 10

  11. 由不同成分血引起的可能TRALI 2003-2005 72 例死亡 38 被认为 “可能TRALI” 未检测到抗体 抗体阳性女性供者 Eder et al, Transfusion 2007;47:599-607 11

  12. AABB 公告 # 06-07 工作组建议并经委员会同意将以下建议作为减少TRALI发生率措施。 1. 血液收集机构应实施干预措施以最小化采自已知有白细胞异体免疫反应或高白细胞异体免疫反应风险的供者的高血浆容量组分。 2. 输血机构应朝着实施恰当的、基于证据的输血治疗的方向努力，尽量减少不必要的输血。 3. 血液收集和输血机构应该监测报告的TRALI及TRALI相关死亡率。 12

  13. 男性供者血浆主导的血浆策略 95% 78% 男性供者血浆 55% ARC 2007 11月目标是达到95%库存可用血浆来自男性供者。 13

  14. 红十字会血液预警的可疑TRALI报告 男性血浆比例 50% 78% 95% 可能性代号 公开的病例数 TRALI的干预措施是否降低了其发生率? 14

  15. 红十字会可疑TRALI的死亡报告 2003-5: 72 例死亡 38 例可能TRALI 24 例与血浆有关 18 例血浆抗体 2006-8: 77例死亡 38 例可能TRALI 19 例与血浆有关 报告死亡病例 2003-5资料来自: Eder et al, 输血杂志, 2007 2006-8资料来自: Eder et al, AABB 摘要 2009 15

  16. 红十字会与成分血有关的可疑TRALI死亡 2008年无血浆产品涉及TRALI 死亡 混合成分 血浆 红细胞和/或血小板 Eder et al. AABB 摘要 2009

  17. FDA报告死亡人数: TRALI干预措施的影响 2008年报告TRALI 死亡人数下降50% www. FDA.GOV; Holness L et al, TMR 18:3;184-8 17

  18. 细菌污染

  19. 感染性输血反应 • 红细胞 (~1:250,000次输血) • 小肠结肠炎耶尔森菌(去白血液成分很少发生) • 单核细胞李斯特菌 • 革兰染色阴性菌 • 通常在贮存> 21天的血液中出现 • 血小板 (~1:25,000次历史上输血) • 大部分皮肤菌 • 表皮葡萄球菌，金黄色葡萄球菌，芽孢杆菌 • 肠菌 • AABB 标准 5.1.5.1 (2004年3月生效) • 血库或是输血服务机构应当用各种方法减少和检测血小板制品中的细菌污染 19

  20. BacT/ALERTtm细菌质控培养 输血 120小时 96小时 72小时 48小时 24小时 采集 过期 BacT 瓶监测 培植 检测～2 百万采集程序 发放～分离出的3百万产品 放行 22

  21. 采样前导流策略 新Amicus管路 返回管 进血管 23

  22. 实施8ml培养与样品导流技术后的脓毒血症反应 Eder et al. Transfusion 2007 Eder et al. Transfusion 2009 资料未发表 2006年12月-2009年8月 采集自 ~ 2 百万单位血小板 25

  23. Veraxtm PGD检测以评估与临床相关的残留污染 Verax 分析敏感度: 104 – 106 CFU/mL 仅检测具有潜在危险性的细菌的浓度 26

  24. Veraxtm PGD 检测程序 GP GN C C 非反应性 GP GN C C 反应 GP GN C C 无效 A. B. C. 离心 悬浮 读数 500 µL新鲜分离的血小板 悬浮并转移样品至样品槽 离心5分钟，13,400转/分 - 或- 27

  25. Verax血小板PGD检测 – 使用者经验 目前观察结果: • 对约18,000单位血小板进行了检测 • 8,000去白细胞单采血小板（LRAP） • 10,000 混合随机供者血小板（RDP） • 血小板PGD检测在5个中心发现6例真阳性样品 • 3 例单采血小板在使用BacT/ALERT进行采后24小时检测时，结果为阴性 • 1粪肠球菌(第三天单位) • 1表皮葡萄球菌(第四天单位) • 1凝固酶阴性葡萄球菌 (第五天单位) • 3 例混合随机供者血小板 (包括1例过期白膜法血小板) • 1凝固酶阴性葡萄球菌 (第四天混合) • 1 B组链球菌 • 1表皮葡萄球菌(第七天混合)

  26. 小结 脓毒血症依然被认为是血小板输注的重要危险因素 细菌质控培养、改进备皮与导流已经使脓毒血症风险降至~1:108,000单位血小板 使用Veraxtm PGD检测的上市后研究证实，临床相关的高浓度致病菌残留的风险，即便是在第1天进行BacT/ALERT培养也会有1:3,000血液成分 这些数据显示使用Verax PGD的检测能够显著提高患者的安全性 29

  27. 输血安全威胁:感染在世界各地持续出现 SARS 西尼罗河病毒 猪流感 登革热 Chikungunya 红色代表新出现的疾病；蓝色代表再次出现或发病率再增高的疾病 30 Adapted from Morens DM. Nature. 2004;430:242–9.

  28. 美国1999-2007西尼罗河病毒神经侵袭性疾病的发病率美国1999-2007西尼罗河病毒神经侵袭性疾病的发病率 该颜色代表任何WNV的活动性（包括鸟、蚊、马及人）

  29. 红十字会证实的WNV病例，2003-2007 总例数（N=1055） 2003: 23例有记载的传播 2004-8: 9例国内传播 0例在红十字会内 供者数 32

  30. 巴贝斯虫生活周期 33

  31. ARC 血液预警项目2005至2007年间输血传播巴贝斯虫感染病例 受血者 是否死亡 输血成分 病例 年龄 居住地 间隔时间 诊断 明确 疑似 Tonnetti, L et al, Transfusion 2009, 已发表 34

  32. 巴贝斯虫感染: 突出的问题 3年期间发生18例输血感染巴贝斯虫病例，包括2例追溯性病例 5 例死亡 17 (24%) 例中4位供者曾到流行地区作短暂停留 血液筛查尚无可靠检测方法 生产商对开发针对区域性疾病的检测缺乏热情 35

  33. 登革病毒 黄病毒属成员 由伊蚊传播; 蚊=> 人 4种血清型: DEN-1，-2，-3，和-4 超过25亿人生活在登革病毒危险区，而且这种流行病有扩张的趋势。

  34. 对2005年9月20日至12月4日采集的所有血液进行监测(~16,000) 450 Suspected Confirmed 400 350 300 250 200 150 100 50 0 1 4 7 10 13 16 19 22 25 28 31 34 37 40 43 46 49 52 登革病毒在波多黎各，2005 可疑 研究时间 确诊 6,000 报告病例 例 数 症状出现时间（周） 37

  35. 红十字会波多黎各登革流行实验室结果 16,521献血12例转录扩增显示阳性 （病毒血症） 登革病毒RNA在献血中流行状况 = 1:1,370次献血 生产商不愿投入资金做进一步研究，尤其是针对这种地区性疾病，原因是其市场规模较小 为应对目前和将来美国面临的用血安全问题应采取主动策略，如病原体灭活 Hamish Mohammed AABB 2007 38

  36. 一体管路 血小板- InterSol™（血小板保存液）溶液 INTERCEPT血小板病原体灭活 无菌接驳 1 Amotosalen 2 辐照 3 CAD 4 终产品保存袋 血小板 过程 辐照仪 1 Amotosalen 2 辐照 3 CAD 4 终产品保存袋 血浆 INTERCEPT血浆病原体灭活 无菌接驳 一体管路

  37. 病原体灭活机制 Amatosalen 嵌入 交联 40

  38. 血液安全与应用咨询委员会（ACBSA）发现越来越多的证据表明病原体灭活的疗效与安全性，能够保障其在应用领域的广泛采用，提供了对潜在感染性疾病的保护。这将会提供主动策略，以针对已知非感染病源和防止新出现病源成为输血危险因素。为了实现这一目标，政府、企业、血液组织和利益相关者都应该一起努力以保证资金和技术的需求。血液安全与应用咨询委员会（ACBSA）发现越来越多的证据表明病原体灭活的疗效与安全性，能够保障其在应用领域的广泛采用，提供了对潜在感染性疾病的保护。这将会提供主动策略，以针对已知非感染病源和防止新出现病源成为输血危险因素。为了实现这一目标，政府、企业、血液组织和利益相关者都应该一起努力以保证资金和技术的需求。 http://www.hhs.gov/ophs/bloodsafety/recommendations/resjan08.pdf 41

  39. 非ABO血型溶血：稀有血型供者计划 考虑实施国家稀有血型供者计划 感谢SBB的Sandra Nance主任 美国稀有血型供者计划

  40. 国家稀有血型供者计划建立相关事宜 • 交流 • 合作 • 计划 • 操作规范 • 预算 • 场地 • 政治因素 医院血库 免疫血液学参比实验室 国家参比实验室 国家稀有血型供者计划 国际登记制度

  41. 免疫血液学参比实验室 抗原分型 血清学 分子分型

  42. 免疫血液学参比实验室 抗原分型 • 捐献 • 稀有血型供者登记 • 高频率抗原阴性 • 稀有表型 • 库存冻存血液 • 血清，细胞和稀有体液

  43. 国家参比实验室 自动抗原筛查 血清学血液组 血小板血清学 NRLBGS工作站 48

  44. 美国稀有血型供者计划（ARDP） 州立免疫血液学参比实验室成员

  45. 每个ARDP成员进行稀有血型供者登记 稀有表型 高频率抗原阴性 供者人数 50

  46. 向国际稀有血型供者组（IPD）申请稀有血流程 51

  47. 国际输血协会工作组：中国 工作组成员：Zhu Ziyan（朱自严）——上海 2005年建立稀有血型供者计划 120万供者进行筛查，1000人登记 建立单克隆抗体制备系统 9个中心参与 在上海建立1家冻存中心 建立5个转基因细胞系，2个杂交瘤细胞系 抗-GPA 与抗-I 引自上海血液中心Zhu Ziyan医生， ISBT 稀有血型供者工作组成员

  48. 中国发现的稀有血型表型 引自上海血液中心Zhu Ziyan医生， ISBT 稀有血型供者工作组成员

  49. 中国筛查到的一些稀有血型 引自上海血液中心Zhu Ziyan医生， ISBT 稀有血型供者工作组成员

  50. 我们如何实施国家稀有血型计划? • 是否有以医院或血液中心为基础的机构进行稀有血型供者筛查? • 应从所有那些需要评估的中心开始 • 你们国家的稀有血型是什么?一般而言，高频抗原阴性供者均是 • 这些中心永远都欠缺的是什么? • 是否有血液中心冻存血液? • 这些中心是否按照一定的有组织的程序鉴别和冻存血液? • 这些中心是否有多余空间? • 国内的这些中心是否用相同的方法冻存血液? • 这些中心是否有剩余能力筛查和/或冻存血液? • 确保有足够资源以用于增加筛查和/或冻存能力? • 是否有企业集团在那些医院集团或血液中心之间已有沟通渠道或联系? • 在现有的基础上建立和发展合作 感谢SBB的Sandra Nance主任 美国稀有血型供者计划

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