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新型 TPZ 类化合物 Q39 低氧抗肿瘤活性研究

新型 TPZ 类化合物 Q39 低氧抗肿瘤活性研究. 浙江大学 药学院 药理毒理与生化药学研究所. 汇报人：张俊 导师：杨 波 教授 何俏军 教授. 研究背景. Cytoplasm. Degradation. Hypoxia. HIF-1 α. HIF-1β. Transcription. HIF-1. Nuclear. Erythropoiesis /EPO……. Cell proliferation and viability/BINP3 ……. Angiogenesis /VEGF…….

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新型 TPZ 类化合物 Q39 低氧抗肿瘤活性研究

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Presentation Transcript

  1. 新型TPZ类化合物Q39低氧抗肿瘤活性研究 浙江大学 药学院 药理毒理与生化药学研究所 汇报人：张俊 导师：杨 波 教授 何俏军 教授

  2. 研究背景 Cytoplasm Degradation Hypoxia HIF-1α HIF-1β Transcription HIF-1 Nuclear Erythropoiesis /EPO…… Cell proliferation and viability/BINP3 …… Angiogenesis /VEGF…… Metabolism /GLUT1……

  3. Q39—Tirapazamine的类似物 Q39 Tirapazamine (TPZ) 生物前体药TPZ，是一种有效的低氧选择性药物，可以在某些微环境中（缺氧或存在还原酶）释放出具有强大细胞毒作用的活性成分而发挥治疗效应。

  4. Q39的低氧选择性与HIF-1α的表达水平相关 Q39具有体内外的抗肿瘤活性 有低氧选择性 ? 无低氧选择性

  5. Q39具有体内外的抗肿瘤活性

  6. Q39下调细胞内HIF-1α的表达 C • Q39浓度依赖性引起HIF-1α蛋白的下调 • Q39不影响HIF-1α的mRNA水平

  7. Q39下调细胞内VEGF的表达 C A & B. Q39引起VEGF蛋白的下调 C. Q39引起VEGF mRNA水平的下降

  8. Q39在体内模型上显示良好的降HIF-1α和VEGF的活性Q39在体内模型上显示良好的降HIF-1α和VEGF的活性 B A • 瘤组织的免疫组化实验 • 鸡胚尿囊膜实验

  9. Q39下调VEGF的表达是HIF-1α介导的 A & B. Q39 和siRNA (HIF-1α)发挥同等的降HIF-1α作用 C. Q39 和siRNA(HIF-1α)发挥同等的降VEGF mRNA的作用 D. Q39 和siRNA(HIF-1α)发挥同等的降VEGF蛋白的作用

  10. Q39不影响HIF-1α的降解速率 synthesis degradation HIF1α CHX X

  11. Q39减少HIF-1α的合成速率 synthesis degradation HIF1α X MG132 21%O2 0.6%O2 3h 4h +CHX -CHX -TPZ +TPZ HIF1α wash

  12. Akt/mTOR/4E-BP1信号通路在Q39降 HIF-1α过程中起关键作用 A.PI3K抑制剂-LY294002下调HIF-1α的表达水平 B. Q39浓度依赖性的降低P-AKT的表达水平 C. Q39引起mTOR信号通路关键蛋白发生变化 D. Q39 促进4E-BP1 和eIF4E蛋白间的相互作用

  13. 小结

  14. Thanks for your attention！

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