Pharmacocinétique et pharmacodynamie: principes de base.

1. Pharmacocinétique et pharmacodynamie:principes de base. Jean Xavier Mazoit Département et laboratoire d'Anesthésie UPRES EA 3540Hôpital et Faculté de Médecine du Kremlin-Bicêtre

2. Pharmacométrie • Mesure des interactions médicament-hôte. • Pharmacocinétique • Pharmacodynamie • Relation PK-PD.

3. Pharmacocinétique • Etude du devenir des médicaments dans l'organisme. • Disposition, élimination. • Accès au récepteur. • Etude de la chronologie de l'effet.

4. Absorption

5. 1.00 0.90 0.80 0.70 Lidocaïne 0.60 Bupivacaïne 0.50 Fraction absorbed 0.40 0.30 0.20 0.10 0 200 400 600 800 1000 1200 Time (min) Burm A. 1985-89

6. Distribution • Ionisation • Acides faibles (thiopental). • Bases faible (phenylpyperidines, anesthésiques locaux). • Non ionisés (propofol). • Fixation sang (protéines, hématies) • Traversée des membranes • Liposolubilité (coefficient de partage) • Encombrement stérique. • Fixation tissulaire • Au récepteur • Non spécifique

9. Intérieur 35 % Membranes 16 % Protéines sériques 48 % Libre 1.4 % Erythrocytes 51 %

10. Elimination • Directe • Pulmonaire. • Rénale. • Après métabolisme et/ou dégradation • Foie. • Rein, poumon. • Sang.

11. Métabolisme hépatique • Phase I Cytochrome P450 • Microsomes Oxydations Réductions Métabolite 1 Hydrolyses • Phase II • Conjugaisons Métabolite 2

12. FOIE Métabolisme hépatique des médicaments, des molécules étrangères ou endogènes Métabolisme de phase I (oxydations, hydroxylations, acylations, ...) Microsomes hépatiques cytochrome P450 (morphine, bilirubine) Métabolite N° 1 MicrosomeMétabolisme de phase II (conjugaisons UGT) Métabolite N° 2 Elimination rénale Elimination biliaire, hépatique, rénale. des produits devenus polaires

13. Exemple de modification de l'élimination des médicaments en cas d'insuffisance hépatique:Cinétique du vécuronium chez le cirrhotique

14. Elimination de la morphine et de sesmétabolites actifs chez l'insuffisant rénal Osborne et al CPT 1993; 54: 158-67

15. Osborne et al CPT 1993; 54: 158-67 1000 MORPHINE-6-GLUCURONIDE 100 Normal volunteers Renal transplant Plasma concentration (nmol/l) Dialysed patients 10 0 4 8 24 12 16 20 Time (hours)

16. Pharmacocinétique • Concepts et modèles • Demi-vie • Volumes • Clairance • Modèles compartimentaux

17. Modèles cinétiques

18. Modèles cinétiques

19. Demi-vie contextuelle

20. Dose de chargeEffet sur la cinétique

21. Pharmacodynamie • Transduction du signal • Récepteurs. • Canaux. • Second messager. • modulation par transcription nucléaire. • "Up et Down-régulation". •  Relation dose-réponse ou dose-effet • Interactions • PK-PD, analyse isobolographique. • Variabilité (cinétique de population). • Prescription individualisée (AIVOC).

23. [D]+[R] [DR] KD = [D].[R] [DR] E = Emax.C EC50+C Courbes dose-effet:Loi d’action de masse

24. K = 4.1 µM D Valenzuella C et col. Biophys J 1995; 69: 418-27. 1.0 R(+)Bupivacaine 0.8 0.6 0.4 0.2 S(-)Bupivacaine K = 27.3 µM D 0.0 1 100 0.001 0.01 0.1 10 1000 Drug [µM]

25. Courbes dose-effet

27. Interactions • Pharmacocinétiques • Débit sanguin • Liaison protéique • Inhibition microsomes • Pharmacodynamiques • Inhibition compétitive • non compétitive • Antagonisme, synergie

28. Isobologramme

29. Relation PK-PD

31. Avenir • Cinétique de population • Intégration de variables explicatives • AIVOC et autres systèmes d'aide à la prescription