Thromboses et hémopathies malignes; faut-il faire un bilan biologique de thrombophilie ?

1. Thromboses et hémopathies malignes; faut-il faire un bilan biologique de thrombophilie ? Pr Ag GUERMAZI Sami

2. Hémopathies malignes et thromboses • Syndromes myéloprolifératifs: TE, PV • Myelome • Leucémies aigues • HPN • Autres: Lymphomes…

3. Anomalies congénitales de la coagulation prédisposant aux TV Normaux • Déficit en AT 0.02% • Déficit en PC 0.2–0.4% • Déficit en PS 0.03–0.13% • Factor V Leiden 1%–15% • Factor IIG20210A 2%–5% • Hyperhomocysteinemia ~ 5% • FVIII élevé 11% ( Franco Hum genet 2001)

4. Risque de MTE et Thrombophilie • Thrombophilie • AT X 50 • PC X 15 • PS X 2 • F X 80VLeiden X 4 • HMZ X 30-50 • Prothrombine 20210A X 2 • Hyperhomocystéinémie X 2 Risque de MTE Rosendaal, 1999

5. Anomalies acquises • Anticorps antiphospholipides -lupus anticoagulant -anticardiolipine, anti b2GP • Résistance PCa acquise, non V Leiden • Inflammation: VIII, Fg • Atteinte endothélium: mal documentée

6. Myélome • Plusieurs facteurs de risque thrombotique Hyperviscosité Age Cytokines pro-inflammatoires (IL6, TNF,CRP ) VEGF • Tendance hémorragique: ? Thrombopathie Anomalie de la fibrinoformation • Thalidomide: fort potentiel thrombotique +++

7. Thalidomide et thrombosesGieseler, Thromb Haemost 2008) • Thalidomide seule : 2 à 4 % de thromboses • Thalidomide + dexamethasone : .26 % en l’absence de prophylaxie .réfractaires ou en rechute : 2 à 7 % • Thalidomide + anthracyclines : 26 à 34 % .réfractaires ou en rechute : 16 %

8. Anomalies au cours du myélomesous thalidomide • RPCA acquise: 9 à 23 %, réversible Prédictive de thromboses: 66% • Thrombomoduline soluble: baisse • FW Ag augmenté • Expression endothéliale PAR-1 (thrombine) FV Leiden: fréquence non augmentée Mutation G20210A: non impliquée AT, PC: normaux

9. Eléments prédictifs de thrombose • RPCA acquise • Diagnostic récent: D-Di élevés • Taux de CRP • Présence de chaines légères

10. Palumbo, J Thromb Haemost 2006

11. Prévention • HBPM +++ • Aspirine: risque si thrombopénie ou thrombopathie • Coumadine: risque hémorragique ++ • Bilan de thrombophilie congénitale non utile

12. Leucémies Aigues Lymphoblastiquesde l’enfant • Thromboses: 1 à 36 % (méthode de détection+++) • Protocole de chimiothérapie: L-aspa, corticoides • Pose de cathéters • Marqueurs de thrombophilie (Caruso, Blood. 2006)

13. Thrombotic complications in childhood acute lymphoblastic leukemia:a meta-analysis of 17 prospective studies comprising 1752 pediatric patients. Caruso, Blood, 2006

14. Moment de survenue • Risque global: 5.2% [4.2-6.4] • Induction +++ RR : 4.8% [3.7-6.0] • Différé: RR : 2 % [1.1-3.3]. (Caruso, Blood. 2006)

15. The risk of thrombosis in patients with acute leukemia:occurrence of thrombosis at diagnosis and during treatmentV. DE STEFANO, JTH 2004

16. Influence de la L-Aspa -origine: E.Coli > Erwinia -Aspa: AT, Fg bas, PC?PS? -dose : 5000 vs 10 000 ou >. -durée > 9 jours -synergie LAspa + stéroides (Caruso, Blood. 2006)

17. Influence des thrombophilies biologiquesRR: 8.5 +++ (Caruso, Blood. 2006)

18. Prospective Evaluation of the Thrombotic Risk in Children With ALL Carrying the MTHFR TT 677 Genotype, the Prothrombin G20210A Variant, and Further Prothrombotic Risk Factors Nowak-Gottl (Francfort) Blood 1999) • 301 enfants LAL, protocole LAL-BFM 90/95 • 32 cas de thromboses soit 11 % • Absence de thrombophilies: 2 % de thromboses • Thrombophilies (55 cas, 18 %) : 46 % de thromboses -11 V Leiden dont 1 HMZ, 10 HTZ -5 G20210A -6 PC, 4 PS, 2 AT -20 C677T MTHFR, (hyperhomocysteinemie) -9 Lpa élévées -anomalies combinées : 8 cas Fréquence = population générale sauf PC, PS, AT (chimio?)

19. Prospective Evaluation of the Thrombotic Risk in Children With ALL Carrying the MTHFR TT 677 Genotype, the Prothrombin G20210A Variant, and Further Prothrombotic Risk Factors Nowak-Gottl (Francfort) Blood 1999)

20. De Stefano, JTH 2005 379 Leucémie aigue adulte -69 LAL -31 LAM3 -279 LAM non M3 Thromboses: 24 cas,6.3 % [4.1-9.2] Veineuses: 80% Au diagnostic: 13 cas, 9.6 % des LAM3 +++ Incidence à 6 mois (+ 11 thromboses) -LAL: 10.6% -LAM3: 8.4% -LAM non M3 : 1.7%

21. LAL adulte et thromboses: (méta analyse, Caruso, JTH 2007) • 323 patients , 19 thromboses veineuses • RR : 5.9, IC  [3.5-9.2] • Membres inférieurs dans 38.9% des cas • Role thrombogène de la L ASPA, anthracyclines, prednisone > dexaméthasone • Thrombophilies biologiques non étudiées

22. Thromboses au cours des SMP Randolfi, Leukemia (2008)

23. Mécanisme des thromboses au cours des SMP • Hyperviscosité: Polyglobulie • Hyperplaquettose, activation plaquettaire • Molécules adhésion: GB • Anomalies membranaires: procoagulantes • Hyperomocystéinémie • V Leiden, II Leiden: role aggravant

24. Mutation Jak2 • Maladie de Vaquez: 90-95% • Thrombocytémie essentielle: 50% • Budd Chiari: 58% • TV porte, mésentérique: 18-35% • TV cérébrale:10-15% • Mécanisme mal connu

25. Sd lymphoprolifératifs et thromboses • Stase: compression tumorale (LNH) • Antiphospholipides: 7% des LNH, mais rôle thrombogène incertain

26. HPN • Maladie thrombosante: -thrombose + A H intravasculaire -thrombose + aplasie • Siege: porte, cérébrale,VCI, mésentérique • Anomalies des membranes: PQ, endothélium, GR • Mutation acquise gène X- PIGA- CD 55(DAF) et CD 59 (MIRL) • Pas d’indication du bilan de thrombophilie classique

27. Faut –il rechercher ses thrombophilies ? Pas de bilan systématique: impact thérapeutique non démontré Pas de bilan après thrombose : SMP, myélome, HPN Jak2, clone HPN: marqueurs de thrombophilie + hémopathies, thromboses de siège insolite Autres hémopathies + Thrombose: bilan justifié, (à distance)

28. Conclusion • Thromboses au cours des hémopathies: non rares -liées à la maladie -iatrogènes: cathés, Laspa, thalidomide..; • Marqueurs génétiques de thrombose: -V Leiden, G20210A -hyperhomocystéinémie: peu étudiée -impact thérapeutique ?