1 / 61

HÜCRE SİKLUSU

HÜCRE SİKLUSU. Ondokuz Mayıs Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Onkoloji Dr. Müge Karaoğlanoğlu 06/2008. HÜCRE SİKLUSUNUN EVRELERİ. M evresi : mitoz G1 evresi : mitoz ile DNA replikasyonu arasındaki süreç S evresi : DNA sentezi G2 evresi : m itoza hazırlık dönemi. MİTOZ EVRESİ.

elsu
Download Presentation

HÜCRE SİKLUSU

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. HÜCRE SİKLUSU Ondokuz Mayıs Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Onkoloji Dr. Müge Karaoğlanoğlu 06/2008

  2. HÜCRE SİKLUSUNUN EVRELERİ • M evresi: mitoz • G1 evresi: mitoz ile DNA replikasyonu arasındaki süreç • S evresi: DNAsentezi • G2 evresi: mitoza hazırlık dönemi

  3. MİTOZ EVRESİ • Mitoz evresindekromozomlar birbirinden ayrılır ve hücre bölünmesi ( sitokinez) gerçekleşir. • Bu evre 1 saat sürer

  4. Profaz:kromatin fibrillerinin daha fazla kısalıp kalınlaşması sağlanır. Çekirdekçik ortadan kalkmaya başlar,mikrotubul polimerizasyonuyla mitotik iğcikler oluşur. Prometafaz: Çekirdek zarı parçalanır. Kinetokor mikrotubulleri herbir kromozoma sentromerinin her iki tarafındaki kinetokorlardan tutunur. Metafaz: Sentriol çiftleri hücrenin zıt kutuplarına ulaşır. Kromozomlar mitotik iğcikler tarafından metafaz düzlemine doğru çekilirler. Anafaz: Herbir kromozomunkardeş kromatitleri kinetokor mikrotubullerince zıt kutuplara doğru çekilir (Kinetokor mikrotubulleri kısalır). Böylece herbir kromozom takımı birbirinden ayrılıp, kutuplara doğru çekilir. Telofaz : Profazın tüm olayları tersine döner. Çekirdek zarı yeniden birleşir, çekirdek oluşur. DNA’lar kromatin şeklinde gevşeyerek yeniden şekillenir. Çekirdekçik ortaya çıkar. Sitoplazma bölünmesi: Mikroflamentlerin oluşturduğu kasılma halkasıyla, sitoplazma boğumlanır ve ikiye bölünür

  5. Hücre döngüsünün %95’i interfazda (mitozlar arası dönem) geçer.

  6. ‘G1’ EVRESİ G1 evresi: ilk bölünmede oluşan eş hücrelerin tekrar hücre bölünmesine girmeden önceki evresidir. Bu evrede DNA replikasyonu olmaz; RNA ve protein sentezi devam eder; evre 3-4 saat sürer ve hücre S evresine hazırlanır.

  7. ‘S’ EVRESİ • S evresi: DNA replikasyonu, kromozomun çiftlenmesi, RNA ve protein sentezinin olduğu evredir. • Bu evre 6-8 saat sürer.

  8. DNA SENTEZİ • DNA ve RNA’nın yapısını nükleotidler oluşturur. • Bu nükleotidlerin yapısında pürin ve pirimidin denilen azotlu bazlar bulunur. • Pürin bazları: adenin, guanin • Pirimidin bazları: sitozin, urasil, timin • Pürin ve pirimidin inhibitörleri, nükleotid ve dolayısıyla DNA-RNA sentezini bozarak etki gösterirler.

  9. DNA SENTEZİ • DNA; çok sayıda monodeoksiribonükleotidin 3 5 fosfodiester bağlarıyla bağlanmasıyla oluşur. • Bu fosfodiester bağları kimyasallar ile ayrılabilir veya nükleazlar tarafından enzimatik olarak hidrolize edilebilirler. • Çift sarmalda, iki iplik arasında dar ve geniş girinti oluşur. • Daktinomisin dar girintiye etki ederek DNA ve RNA sentezini bozar (iplikleri birbirine yapıştırır).

  10. DNA SENTEZİ • DNA’nın replikasyonu: DNA moleküllerinin doğru kopyalarının yapılmasıdır • Bir DNA molekülünün iki kolundan her biri, yeni bir DNA kolu sentezi için kalıp olarak görev görür. • Sonuçta iki yeni DNA molekülü meydana gelir. • DNA replikasyonu, kromatin üzerinde binlerce yerde birden başlar ve devam eder

  11. DNA SENTEZİ • DNA replikasyonu, orijin diye adlandırılan bir başlama noktasında başlar • genellikle iki yöndeki replikasyon çatallarında 5 3 yönünde ilerler • kalıp olarak görev gören kol 3 5 yönünde okunur

  12. DNA helikaz: tek iplikli DNA’ya bağlanır, yakındaki çift iplikli bölgeye ilerleyerek ipliklerin açılmasını sağlar. Bu iplikler açılırken süper kıvrımlar olabilir. DNA topoizomerazlar: bu kıvrımları ortadan kaldırlar. Tip I DNA topoizomeraz: reversible olarak çift sarmalın tek ipliğini keser. Hem nükleaz (kesen) hem de ligaz (bağlayan) aktivitesi vardır. Tip II DNA topoizomeraz: her iki iplikte de kırılmalar yapar. Bunda da nükleaz ve ligaz aktivitesi vardır.

  13. DNA SENTEZİ • DNA polimeraz III: DNA zincir uzamasını sağlar (5 3 yönünde). ilk nükleotid alıcısı olarak RNA primerini kullanır. Ek olarak 35 kontrol okuması da yapar. Yanlış okunan kısmı çıkarır ( ekzonükleaz aktivitesi). • DNA polimeraz III, bir RNA primerine yaklaşana kadar DNA sentezler. Bu durumda RNA çıkarılır ve boşluk DNA polimeraz I ile doldurulur ( polimeraz ve endonükleaz aktiviteleri).

  14. DNA SENTEZİ • DNA replikasyonunda DNA polimerazların etkisi, kalıp kolun karşısında büyüyen DNA kolunauygun deoksinükleozid trifosfatlardan (dNTP) deoksinükleozid monofosfatların (dNMP) girişini sağlamaktır. • Yeni bir DNA şeridinin sentezi tamamlandıktan sonra DNA giraz, replike olmuş DNA’nın tekrar doğal haline kıvrılmasına yardımcı olur .

  15. RNA SENTEZİ • RNA sentezi (transkripsiyon), DNA’da saklanan genetik bilgilerin bir RNA molekülü (mRNA, tRNA, rRNA) şeklinde kopyalanması veya yazılması olayıdır. • Bir RNA molekülü, DNA’nın kalıp kolunun dizilişini bütünleyici ribonükleotidlerin ATP, GTP, CTP ve UTP’tan pirofosfatlar ayrılması suretiyle polimerizasyonu sonucunda, 5 3 yönünde sentezlenir.

  16. RNA SENTEZİ • RNA sentezi için RNA polimeraza, başlama ve sonlanma sinyallerine gereksinim vardır

  17. RNA SENTEZİ • RNA polimeraz kalıp kol tarafından yönetilen ve baz eşleşmesi kuralları tarafından yorumlanan spesifik bir diziliş içinde ribonükleotidleri polimerize ederken pirofosfatlar serbest bırakılır ve böylece RNA sentezlenir

  18. RNA SENTEZİ • Transkripsiyon sonunda oluşan RNA’lar primer RNA’lar diye adlandırılırlar ve genellikle hemen kullanılmazlar. • RNA processing diye tanımlanan bazı işlemlerden geçtikten sonra işlev görebilecek olgun RNA’lar haline gelirler.

  19. PROTEİN SENTEZİ • Protein sentezi (translasyon), gen ifadesinin son aşamasıdır. Transkripsiyonla RNA’ya kopyalanan genetik bilgi son olarak bir protein veya polipeptit zinciri haline dönüştürülür .

  20. PROTEİN SENTEZİ • Protein sentezinin üç komponenti: mRNA, tRNA ve ribozomlardır. • mRNA; proteinin amino asit sırasını belirleyen kodu içerir. • Protein sentezi başlayacağı zaman, sitoplazmada bulunan amino asitler, kendilerine özgü, Mg2+ gerektiren aminoaçil-tRNA sentetaz enzimleri yardımıyla tRNA’lara bağlanarak aminoaçil-tRNA şeklinde aktiflenirler.

  21. Protein sentezi başlarken; ribozom alt üniteleri, mRNA , aminoaçil -tRNA, GTP ve başlama faktörleri (IF)’nin varlığı gereklidir. • mRNA’nın 5′ ucuna yakın bir bölgesinde başlama kompleksi oluşur . • mRNA üzerinde başlama kodonu ( AUG veya GUG ) özel bir başlatıcı tRNA ile tanınır. Bu tRNA prokaryotlarda N-formile metiyonin içerir.

  22. Başlama kompleksi oluştuktan sonra, GTP’ın hidrolizi ve elongasyon faktörü (EF-Tu) sayesinde, bu kompleksteki A (amino) yerine, mRNA’nın buraya rast gelen kodonunu tamamlayan antikodonu içeren aminoaçil-tRNA gelir.

  23. Ribozomda bulunan peptidil transferaz enziminin katalitik etkisiyle P (peptid) yerindeki fmet-tRNA’da bulunan aminoaçil grubu, A (amino) yerindeki aminoaçil-tRNA’nın aminoaçilinin serbest amino grubuna peptit bağı ile bağlanmak üzere taşınır.

  24. GTP’nin hidrolizi ve EF-G (uzama faktörü) sayesinde P yerindeki tRNA kompleksten ayrılır • A yerindeki dipeptidil-tRNA, A yerinden P yerine yer değiştirirken • ribozom, mRNA üzerinde 3 ucuna doğru bir kodon ilerler ve A yerine uygun aminoaçil-tRNA gelir.

  25. PROTEİN SENTEZİ • Son iki basamaktaki olayların tekrarı sonucunda polipeptit zinciri amino-terminal uçtan karboksil-terminal uca doğru uzar. • Polipeptit zincirinin uzaması sonlandırılacağı zaman, A yerine UAG, UAA, UGA sonlandırma kodonlarından biri gelir; buraya terminasyon faktörü (RF) bağlanır ve önce polipeptidil-tRNA bağı hidroliz olur daha sonra diğer komponentler dissosiye olurlar.

  26. ‘G2’ EVRESİ G2 evresi: S ve M evreleri arasındaki evredir. Bu evrede DNA replikasyonu olmaz, RNA ve protein sentezi devam eder. evre 3-4 saat sürer ve hücre büyüklüğü iki katına ulaşır.

  27. ‘G0’ EVRESİ • G0 evresi : Hücre döngüsünün dışında, son farklılaşmasını tamamlamış ve bölünmesi duran hücrelerin dinlenme evresidir. • Birkaç saat, birkaç gün veya ömür boyu sürebilir. • Bu evrede hücrede tüm biyokimyasal olaylar aktif bir şekilde devam etmektedir.

  28. ‘G0’ EVRESİ • G0 dinlenme evresindeki hücre bölüneceği zaman, G1 evresinin başlangıcından itibaren hücre bölünme döngüsüne girer. • Büyüme faktörleri, sitokinler ve tümör virüsleri gibi mitojenik iletiler, G0 evresindeki hücrenin G1 evresine girmesine yol açmaktadır.

  29. NORMAL HÜCRE SİKLUSU Büyüme faktörü  Büyüme faktörü reseptörü  Sinyal iletimi  Kopyalanmanın aktivasyonu  Hücre bölünmesi

  30. Hücre siklusunda önemli 3 basamak 1) Hücre yüzey reseptörleri 2) sinyal iletim yolu 3) Nükleer transkripsiyon faktörleridir. Bu olaylar; SİKLİNLER ve KONTROL NOKTALARI ile regüle edilirler.

  31. Uyarı iletim yolu ile alınan sinyaller nükleusa iletilir. • Nükleusta transkripsiyon gen düzeyinde yapılır ve transkripsiyon faktörleri ile kontrol edilir.

  32. Hücre proliferasyonuna yol açan transkripsiyon faktörleri; • Protoonkogenler; c-myc • Tümör süpresör gen; p53, Rb • Transkripsiyon faktörleri fosforile olur, DNA’ya afinitesi değişir.

  33. HÜCRE SİKLUSUKONTROL NOKTALARI G1/S ve G2/M  Hücre siklusu kontrol mekanizmalarındaki defekt  Kanser hücrelerindeki genetik bozukluğun ana nedeni

  34. G1/S kontrol noktası Restriksiyon noktası: • DNA hasarı kontrol edilir • DNA hasarı var ise; Hücre siklusta tutulur DNA tamir mekanizmaları harekete geçer • DNA hasarı tamir edilemez ise; Apoptozis harekete geçer • S fazı; • Geri dönüşü olmayan nokta • Hücre çoğalmadan önce son hazırlıkların yapıldığı dönem

  35. G2/M kontrol noktası • DNA kopyalanmasının tamamlanması • Hücrenin emniyetli bir şekilde mitoza başlaması • Kardeş kromatidlerin ayrılması • Özellikle iyonize radyasyonla hasarlanan hücreler G2/M kontrol noktasını aktive eder ve hücre G2’de kalır • Bu noktadaki defektler kromozomal anomalilere neden olur

  36. Hasar görmüş DNA’ya bağlanan protein komplekslerin hedefi ATM ve ATR olarak simgelenen birbiri ile ilintili iki tirozin kinazdır ve bunlar DNA hasarına cevaben aktifleşirler. ATM ve ATR, Chk2 ve Chk1 kinazları fosfatllayarak aktive ederler. Chk2 ve ATM tafından fosforillenen p53, G1/S kontrol noktasındaki duraksamadan sorumludur.

  37. İĞ KONTROL NOKTASI • Mitozun sonlarında yer alır. • Kromozomların yavru hücrelere tam ve doğru dağıtılması için mitotik iğ üzerindeki dizilimlerini gözlemler.

  38. SİKLİNLER Hücre siklusunun spesifik fazlarında sentezlenirler. Sırasıyla D, E, A, B ortaya çıkar. Siklin bağımlı kinazlar (CDK) ile kompleks oluşturunca etki gösterirler. CDK inhibitörleri ile veya proteazlarla inaktive edilirler.

  39. SİKLİNLER Fonksiyonları CDK’ları aktive etmektir CDK aktivasyonundan sonra siklin seviyeleri hızla düşer

  40. SİKLİNLER CDK; hücre siklusu boyunca inaktif formda bulunur Hücrenin diğer faza ilerlemesini, hedef proteinleri fosforize ederek sağlar Siklinlerle bağlandıktan sonra fosforilasyonla aktive olur

  41. Sessiz hücreler büyüme faktörleri ile uyarıldığı zaman Siklin D ve Siklin E konsantrasyon artımı SiklinD-CDK4 ve SiklinE-CDK2 aktivasyonu RB fosforilasyonu

  42. RB fosforilasyonu hücre siklusunun moleküler açma-kapama merkezi

  43. E2F; transkripsiyon faktörlerindendir. Rb/E2F kompleksi, E2F tarafından kontrol edilen genlerin transkripsiyonunu engeller.

  44. Kompleksten ayrılan hiperfosforilize RB, E2F kopyalanmasını aktive eder.

  45. Hücre siklusunda G1 / S sınır noktasında ilerleme • S fazına ilerlemek için SiklinE-CDK2 kompleksinin oluşması gerekir. • E2F’in aktive olması ile siklinE sentezi başlamıştır

  46. Hücre siklusunda G2 / M sınır noktasında ilerleme • M fazına ilerlemek için SiklinA-CDK2 kompleksinin oluşması gerekir. • E2F’in aktive olması ile siklinA sentezi başlamıştır

  47. Mitozdan çıkma • SiklinB-CDK1 inaktivasyonunu gerektirir. • Yeni bölünen hücreler; • Tekrar G1’e dönebilir • Sessiz döneme girebilir

  48. SİKLİN BAĞIMLI KİNAZLAR

  49. HÜCRE SİKLUSU İNHİBİTÖRLERİ • Cip/Kip • INK4/ARF * Tümör süpressör gibi davranırlar

More Related