異 ? 崨茈耵宦 P 活性之立體選擇性之交感作用研究

1. 異?崨茈耵宦P活性之立體選擇性之交感作用研究異?崨茈耵宦P活性之立體選擇性之交感作用研究 • 藥物光學異構體在藥效藥力學或藥物動力學的立體選擇性差異在文獻上已有諸多報告。近來由大香葉樹抽提的活性成分--右旋的dicentrine 具有α1-接受體抑制作用, 以及本實驗室發現 (?- BDTI(1-benzyl-6,7- dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinol ine)具有選擇性 β2-接受體興奮作用。前述兩者均具一個不對稱中心, 共存左右旋體，故我們擬以化學製備後, 再以光學分割為單一光學活性體。並探討dicentrine 和 BDTI之光學異構體作用於 α 和 β 交感接受體上的藥理活性之選擇性。 (?-BDTI 的化學合成方法是以傳統的 Bischler Napieralski 環化反應將醯胺環化, 接著還原, 去甲基,即可得。以D-(-)quinic acid 和 (+)-dibenzoyl-(+)-tartaric acid 作光學切割, 得到單一光學活性體 (-)-BDTI 及(+)-BDTI。關於 (?-dicentrine 的化學合成, 首先是以典型的 Pschorr cyclization 方法。 由於此方法步驟繁多, 且產率很低,另以 thallium(III) trifluoroacetate 或以 ruthenium(IV) tri-fluoroacetate 將 benzylisoquinoline 化合物分子內直接接合環化。此方法更為簡捷並且產率較好。(?- dicentrine分別用左旋及右旋之酒石酸作成非鏡像光學異構物鹽類,然後以再結晶的方法將之分割。 (?-Dicentrine 及另外 13 種合成的 isoquinoline 生物鹼, 很成功得以 cellulose-base chiral column 分離。而 (?-BDTI 則是選擇以不對稱試劑 (chiral reagent) 之 CGIT 和 GITC 與之反應形成於液相層析上離可分之衍生物。初步藥理評估發現 dicentrine 之光學異構物右旋體之α1-接受體抑制作用大於左旋體約十倍。BDTI 於 β2-adrenergic接受體之興奮作用左旋體大於右旋體十約 200 倍。化學製備 dicentrine 的類似物8 benzylisoquinoline: 1-(3' ,4'-dimethoxybenzyl)-6,7-methylenedioxy-1,2,3,4-tetrahydro- isoquinoline 及 1-(3',4'-dimethoxybenzyl)-2-methyl-6,7- methylenedioxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline 和 Tetra- hydro-pseudoberberine。初步藥理評估發現於 α1-腎上腺素激導性接受體之抑制作用 (?-dicentrine 仍為活性最強之化合物。

2. Stereoselective Studies on the Bioactive Isoquinoline Alkaloids on the Adrenergic Receptors