第 6 章 免疫应答 Immune response

1. 第6章免疫应答 Immune response

2. 第1节 概 述 一、概念 免疫应答：动物机体免疫系统受到抗原物质刺激后，免疫细胞对抗原识别并产生一系列复杂的免疫连锁反应和表现出一定的生物学效应。它包括细胞免疫应答和体液免疫应答。

3. 第2节 免 疫 应 答 的 过 程 免疫应答的过程 : 包括致敏、反应和效应三个阶段 1.致敏阶段： 异物抗原与相应成熟的淋巴细胞特异性受体结合使原来静止的T和B淋巴细胞被选择性地激活。 2.反应阶段：淋巴细胞对抗原特异性识别后，作为对抗原得刺激应答，淋巴细胞进行增生、分化。 3. 效应阶段：由活化的效应细胞CTL和抗体分子与细胞因子发挥细胞免疫效应和体液免疫效应的过程。这些效应细胞和效应分子共同作用清除抗原物质。

5. 克隆选择假说 免疫应答产生的理论 1.每一种动物个体含有无数个淋巴细胞克隆，每个克隆的淋巴细胞来自单个单体细胞，具有识别一种特定抗原决定簇应对它产生应答的能力。因此，抗原特异性淋巴细胞克隆，在接触抗原之前就已产生，它们不依赖于抗原。构成每一克隆的细胞有相同的抗原受体，该受体与所有其它克隆细胞上的受体不同。据估计哺乳动物免疫系统能识别的抗原决定簇总数在109以上，说明在一个个体中淋巴细胞的克隆数在109以上

6. 克隆选择假说 2.抗原选择性刺激事先存在的特定克隆，使之激活，导致该克隆的增殖应分化为效应和记忆细胞。再次免疫应答比初次应答更快、更强，是因为初次免疫产生的抗原特异性记忆细胞在第二次接触 该抗原时迅速克隆性扩增。

7. 细胞内合成的蛋白质，如病毒抗原和肿瘤抗原 外环境中的蛋白质

8. 抗 原 提 呈 细 胞 抗原提呈细胞：能够摄取和处理抗原，并把抗原信息传递给淋巴细胞而使淋巴细胞活化的细胞。抗原提呈细胞分两类： MHCII类分子的细胞单核/巨噬细胞、树突状细胞、B淋巴细胞等主要进行外原性抗原提呈，它们通常被CD4+ 辅助性T细胞识别。 另一类是MHI类分子的抗原提呈细胞，包括所有有核细胞，可内源性抗原的的递呈细胞，如病毒抗原和肿瘤抗原。它们通常被CD8+ 的CLT识别。 单核吞噬细胞

9. 巨 噬 细 胞

10. B 细 胞

11. Antigenprocessing and presentation antigen processing protein antigen is degraded into peptide antigen presentation association of peptide with MHC and transportation of MHC-peptide complex to the cell membrane 上海交通大学医学院免疫学教研室

12. endogenous antigens：proteins that are synthesized within the cytoplasm of the cell. Examples: viral proteins, tumor antigens exogenous antigens：antigens originate outside the cell. Examples: bacteria proteins 上海交通大学医学院免疫学教研室

13. Processing and Presentation of Endogenous Antigens (MHC class I pathway) 上海交通大学医学院免疫学教研室

14. Degradation in the proteasome Cytoplasmic cellular proteins, including non-self proteins are degraded continuously by a multicatalytic protease of 28 subunits The components of the proteasome include MECL-1, LMP2, LMP7 LMP2 & 7 encoded in the MHC Proteasome cleaves proteins after hydrophobic and releases peptides into the cytoplasm 上海交通大学医学院免疫学教研室

15. Newly synthesized MHC class I molecules Peptides need access to the ER in order to be loaded onto MHC class I molecules Peptide antigens produced in the cytoplasm are physically separated from newly formed MHC class I ENDOPLASMIC RETICULUM CYTOSOL 上海交通大学医学院免疫学教研室

16. Hydrophobic transmembrane domain Lumen of ER Lumen of ER Peptide Peptide Peptide Peptide Peptide Peptide Peptide Peptide Peptide Peptide Peptide ER membrane ER membrane TAP-1 TAP-1 TAP-1 TAP-1 TAP-1 TAP-1 TAP-1 TAP-1 TAP-1 TAP-1 TAP-1 TAP-2 TAP-2 TAP-2 TAP-2 TAP-2 TAP-2 TAP-2 TAP-2 TAP-2 TAP-2 TAP-2 Cytosol Cytosol ATP-binding cassette (ABC) domain Peptide antigens from proteasome Transporters associated with antigen processing (TAP1 & 2) Transporter has preference for >8 amino acid peptides with hydrophobic C termini. 上海交通大学医学院免疫学教研室

17. Peptide Peptide Peptide Peptide Peptide Peptide Peptide Peptide Peptide Peptide Peptide TAP-1 TAP-1 TAP-1 TAP-1 TAP-1 TAP-1 TAP-2 TAP-2 TAP-2 TAP-2 TAP-2 TAP-2 TAP-2 TAP-2 TAP-2 TAP-2 TAP-2 TAP-1 TAP-1 TAP-1 TAP-1 TAP-1 Endoplasmic reticulum Maturation and loading of MHC class I B2-m binds and stabilises floppy MHC Tapasin, calreticulin, TAP 1 & 2 form a complex with the floppy MHC Calnexin binds to nascent class I chain until 2-m binds Cytoplasmic peptides are loaded onto the MHC molecule and the structure becomes compact 上海交通大学医学院免疫学教研室

18. Exported to the cell surface Sent to lysosomes for degradation Fate of MHC class I 上海交通大学医学院免疫学教研室

19. The presentation of Class I MHC/ peptide by a target cell to a CD8+ Tc cell results in the proliferation and subsequent differentiation of a Tc into a killer/effector cell. The Tc can then participate in TARGET CELL KILLING. Target cell “kiss of dead” 上海交通大学医学院免疫学教研室

20. 上海交通大学医学院免疫学教研室

22. Processing and Presentation of Exogenous Antigens (MHC class II pathway) 上海交通大学医学院免疫学教研室

23. Y Y Y Uptake of exogenous antigens Membrane Ig receptor mediated uptake Y Phagocytosis Complement receptor mediated phagocytosis Pinocytosis Fc receptor mediated phagocytosis Uptake mechanisms direct antigen into intracellular vesicles for exogenous antigen processing 上海交通大学医学院免疫学教研室

24. Cell surface Uptake Endosomes Increase in acidity To lysosomes Exogenous pathway Protein antigens In endosome Cathepsin B, D and L proteases are activated by the decrease in pH Proteases produce 15~30 amino acids long peptides from antigens 上海交通大学医学院免疫学教研室

25. MHC class II maturation and invariant chain In the endoplasmic reticulum Invariant chain stabilises MHC class II by non- covalently binding to the immature MHC class II molecule and forming a nonomeric complex Need to prevent newly synthesised, unfolded self proteins from binding to immature MHC 上海交通大学医学院免疫学教研室

26. Cell surface Endosomes Uptake Class II associated invariant chain peptide (CLIP) (Ii)3 complexes directed towards endosomes by invariant chain Cathepsin L degrades Invariant chain CLIP blocks groove in MHC molecule MHC Class II containing vesicles fuse with antigen containing vesicles 上海交通大学医学院免疫学教研室

27. Removal of CLIP ? How can the peptide stably bind to a floppy binding site? Competition between large number of peptides 上海交通大学医学院免疫学教研室

28. HLA-DM Sequence in cytoplasmic tail retains HLA-DM in endosomes HLA-DM catalyses the removal of CLIP HLA-DM Replaces CLIP with a peptide antigen using a catalytic mechanism MIIC compartment 上海交通大学医学院免疫学教研室

29. Exported to the cell surface (t1/2 = 50hr) Sent to lysosomes for degradation Surface expression of MHC class II- peptide complexes MIIC compartment sorts peptide-MHC complexes for surface expression or lysosomal degradation 上海交通大学医学院免疫学教研室

30. The result of Class II MHC/peptide by an APC to a CD4+ Th cellis:ACTIVATION and PROLIFERATION of the Th cell and then “help” other immuno-cells to activate. 上海交通大学医学院免疫学教研室

31. 上海交通大学医学院免疫学教研室

32. Separate antigen-presenting pathways are utilized for endogenous (green) and exogenous (red) antigens.The mode of antigen entry into cells and the site of antigen processingdetermine whether antigenic peptides associate with class I MHC molecules in the rough endoplasmic reticulum or with class II molecules in endocytic compartments. 上海交通大学医学院免疫学教研室

33. 内源性和外源性抗原加工途径特点比较 上海交通大学医学院免疫学教研室

34. 细胞免疫应答 细胞免疫应答是指由T淋巴细胞识别抗原引起的应由效应性T细胞和巨噬细胞介导的免疫应答 细胞免疫不能通过血清传递，但能通过致敏的淋巴细胞传递

35. 细 胞 免 疫 的 效 应 机 理 1.分泌细胞因子 合成与分泌多种细胞因子（CKS），是T细胞激活后的主要功能，如IFN、TNF、IL、LT等，参与免疫反应。 细胞因子作用细胞的基本模式图 2.DTH反应（迟发性超敏反应） 参与DTH反应的细胞主要是CD4+ T细胞，通过产生各种细胞因子，引起炎症，增强吞噬细胞清除炎症的能力。 机体抗病毒的防御机制

36. 细 胞 免 疫 的 效 应 机 理 3.CTL反应 大多数CTL是CD8+ T细胞，它的激活需要至少两种信号，第一种靶细胞上抗原-MHCⅠ类分子复合物，第二种是TH细胞产生的IL-2和IFN等 CTL效应作用特点： （1）杀伤靶细胞是抗原特异性的。 （2）杀伤靶细胞需要CTL与之接触。 （3）杀伤过程中CTL本身不受损伤，一个CTL可反复使用，杀伤多个靶细胞

38. 细 胞 免 疫 的 效 应 机 理 4.自然杀伤（NK）细胞反应 NK细胞杀伤作用不是特异性的，也不受MHC限制。NK细胞杀伤靶细胞的效应机理与CTL相似，NK细胞被CD4+ T细胞产生细胞因子激活，产生胞浆颗粒并引起靶细胞DNA降解。

40. 三、体 液 免 疫 应 答 （一）体液免疫应答的一般特点 1.蛋白质抗原没有T淋巴细胞参与，就不能产生抗体应答，因此蛋白质抗原被称为胸腺依赖抗原或T依赖（TD）抗原。 2.多糖和类质等非蛋白质抗原诱发抗体应答无需抗原特异性TH 因此它们被称为胸腺非依赖抗原或T非依赖（TI）抗原。 3.记忆细胞产生

42. （一）体液免疫应答的一般特点 三、体 液 免 疫 应 答

43. 三、体 液 免 疫 应 答 （二）抗原加工和B细胞向辅助性T细胞的提呈 蛋白质抗原进入机体后，与B细胞膜免疫球蛋白（SMIg）特异性结合，使休止态的B细胞进入活动期，与SMIg结合的抗原被细胞内化并加工，形成肽类抗原与B细胞表面的Ⅱ类MHC分子结合，然后向抗原特异性的TH提呈抗原。

44. 三、体 液 免 疫 应 答 （三）辅助性T细胞与B细胞的相互作用 辅助性T细胞识别B细胞提呈的抗原Ⅱ类MHC分子复合物后被激活，释放细胞因子（CKS）从而导致B细胞活化，促进B细胞的增殖与分化，促进抗体产生。

45. 三、体 液 免 疫 应 答 除了抗原特异B细胞外，巨噬细胞和其它附属细胞也可通过胞吞作用内化，加工蛋白质抗原，产生肽类抗原与Ⅱ类MHC分子结合，以B细胞相同的方式向辅助性T细胞提呈抗原。

46. （五）抗 体 的 效 应 功 能 1.膜抗体做为B细胞的抗原受体多价抗原与膜抗体结合引起交联是B细胞被激活的重要信号。 2.分泌抗体对抗原具有中和作用。 3.IgM和IgG激活补体抗体和抗原特异性结合后可激活补体系统，从而溶解靶细胞，激活炎症反应，清除免疫复合物等。

47. （五）抗 体 的 效 应 功 能 4.IgG抗体的调理作用使吞噬作用加强。因为巨噬细胞及中性粒细胞表面具有IgG的FC受体。

48. （五）抗 体 的 效 应 功 能 5.IgG、IgE、IgA具有抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADCC）巨噬细胞、嗜中性粒细胞、NK细胞等，很多情况下杀伤性靶细胞需要有特异性抗体事先将靶细胞包被，这就是抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADCC）。

49. （五）抗 体 的 效 应 功 能 7.IgA在粘膜免疫中起着关键的作用，因为在各类Ig中，只有IgA能选择性通过粘膜屏障进入衬有粘膜的器官腔内 6.IgE可引起速发型过敏反应 肥大细胞和嗜硷性细胞有针对IgE分子得Fc得受体，没抗原IgE单体占据，有时IgE分子聚集，释放炎性和血管活性介质等

50. 四、免 疫 应 答 的 调 节 （一）决定免疫应答性质和强度的因素 1.抗原的的类型、剂量、途径对免疫应答强度有决定性的影响。（1）抗原类型，（2）抗原的剂量（3）抗原进入途径 2.附属细胞的作用对T细胞依赖免疫是必须 （1）休止的巨噬细胞和未刺激的B细胞不产生增强T细胞增生和分化的协同刺激因子，因此由它们作为APC就不能刺激CD4+TH细胞，甚至还引起T细胞耐受（2）缺乏能结合某异物抗原决定簇的MHC分子，则不能把该表位提呈给T细胞。3.应答淋巴细胞的类型.