Campagna Educazionale Nazionale ANMCO 2014 METEORITI SFIDARE L’ICTUS NELLA FIBRILLAZIONE ATRIALE

1. Campagna Educazionale Nazionale ANMCO 2014 METEORITI SFIDARE L’ICTUS NELLA FIBRILLAZIONE ATRIALE INQUADRAMENTO E GESTIONE DELLE COMPLICANZE EMORRAGICHE

2. Overview NOACs e complicanze emorragiche Correggere la coagulazione Quando e’ possibile prevenire Come trattare il paziente con emorragia maggiore

3. Characteristicsofanidealanticoagulant Kazmi RS et al. Br J ClinPharmacol 2011

4. “With all anticoagulants currently used the bleeding risk is dose-related”

5. Major Bleeding HR ITT : p-value Dabigatran 110 mg 322 2.71% / yr 0.8 0.003 Dabigatran 150 mg 375 3.11% / yr 0.93 0.31 Warfarin 397 3.36 RE-LY Rivaroxaban 20 mg 395 3.60% / yr 1.04 0.58* Warfarin 386 3.45% / yr ROCKET-AF Apixaban 5 mg 327 2.13% / yr 0.69 <0.001 Warfarin 462 3.09% / yr ARISTOTLE Edoxaban 60 mg 418 2.75% / yr 0.89 <0.001 Edoxaban 30 mg 254 1.61%/ yr 0.47 <0.001 Warfarin 524 3.43% / yr ENGAGE AF *On Treatment p-value Patel MR et al, NEJM 2011; Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2009;361:1139-1151; Granger C et al, N Eng J Med; 2011; Giugliano RP et al NEJM 2013

6. Cause comuni di aumentato rischio emorragico con la terapia anticoagulante • Cause endogene • insufficienza renale • insufficienza epatica • altri fattori di rischio: età - recenti sanguinamenti (GI, intracranici, …) - ipertensione grave non controllata - retinopatia vascolare - ulcere GI attive - malformazioni vascolari intraspinali/intracerebrali - recente neurochirurgia od oftalmica • Cause esogene • Sovradosaggio accidentale o volontario del farmaco • Associazione con antiaggreganti: ASA, clopidogrel, FANS, … • Associazione con altri farmaci che interferiscono con assorbimento o metabolismo

7. Hemorrhagic Stroke HR ITT : p-value Dabigatran 110 mg 0.12% / yr 0.31 <0.001 Dabigatran 150 mg 0.10% / yr 0.26 <0.001 Warfarin 0.38% / yr RELY Rivaroxaban 20 mg 0.26% / yr 0.59 0.012* Warfarin 0.44% / yr ROCKET-AF Apixaban 5 mg 0.24% / yr 0.51 <0.001 Warfarin 0.47% / yr ARISTOTLE Edoxaban 60 mg 0.26% / yr 0.54 <0.001 Edoxaban 30 mg 0.16%/ yr 0.33 <0.001 Warfarin 0.47% / yr ENGAGE AF *Modified ITT Analysis (per-protocolanalysis) Patel MR et al, NEJM 2011; Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2009;361:1139-1151; Granger C et al, N Eng J Med; 2011; Giugliano RP et al NEJM 2013

8. Principali sedi di sanguinamento maggiore HR rispetto a Warfarin * Maggiori e non maggiori cllinicamente rilevanti Patel MR et al, NEJM 2011; Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2009;361:1139-1151; Granger C et al, N Eng J Med; 2011; Giugliano RP et al NEJM 2013

9. Overview NOACs e complicanze emorragiche Correggere la coagulazione Quando e’ possibile prevenire Come trattare il paziente con emorragia maggiore

10. AlthoughVKShavebeenusedforover 50 yy, uncertaintyremainsasto the optimalmethodsto reverse theiranticoagulantactivity Recent CCP guidelinesnowsuggest the useoffourfactor PCC ratherthanFFP+vitamin K in patientwith major bleeding (grade 2C-uncertainty in the estimate ofbenefits, risks and burden) There are conflictingevidenceconcerninganyreversalapproach (3 or 4 factor PCC, activated PCC, fVIIa), with positive resultmainly on surrugateendpoints Kaatz S et al. Am J Hematol 2012; 87: S141

11. Reversal of new oralanticoagulants Suggestions Kaatz S et al. Am J Hematol 2012

12. NOACs e test di valutazione della coagulazione Dabigatran Apixaban/rivaroxaban Mani H et al. J ThrombThrombolysis 2013

13. Howtorestorecoagulationwhenbleedingoccurs Miesbach W et al. ThrombHaemost 2012; 108: 625

14. NOACs: indicazioni da RCP

15. NOACs: antidotes aDABI-FABhumanized antibody fragmentthatbindsdabigatran and reversesitsanticoagulanteffectsin vitro and in vivo PRT064445 catalyticallyinactiverecombinantproteinthatlacks the membrane- bindingγ-carboxyglutamic acid domain of native fXa, whileretainingabilitytobindfXainhibitors (rivaroxaban, apixaban) BAY1110262 ??? (rivaroxaban ) Schiele F et al. Blood 2013; Liew A et al. Can J Cardiol 2013

16. Overview NOACs e complicanze emorragiche Correggere la coagulazione Quando e’ possibile prevenire Come trattare il paziente con emorragia maggiore

17. Pharmacodynamic properties of NOACs Kaatz S et al. Am J Hematol 2012; 87: S141

18. Fawole A et al. ClevClin J Med 2013; 80 (7): 443

19. Overview NOACs e complicanze emorragiche Correggere la coagulazione Quando e’ possibile prevenire Come trattare il paziente con emorragia maggiore

20. FA: ESC guidelines 2012

21. Alcune considerazioni preliminari: • La maggior parte di coloro che possono trovarsi di fronte ad un’emorragia rilevante associata ai NOACs ha una limitata esperienza nell’uso dei nuovi farmaci • Le evidenze scientifiche sono limitate • E’ auspicabile la presenza di un protocollo di trattamento condiviso da tutte le professionalita’ coinvolte nel problema che operano nello stesso istituto

22. Paziente con emorragia maggiore, non in grado di interagire con i sanitari (grave trauma, emorragia cerebrale, coma) Uso di NOACs ignoto Uso di NOACs noto, NO principio attivo Uso di NOACs noto, SI’ principio attivo Utilizzo sospetto PT, aPTT, (TT) Misure specifiche Misure di supporto - + Misure specifiche Misure di supporto Non correzione coagulazione Solo misure di supporto

23. Bleeding on NOACs: a practical approach Siegal DM et al. Eur Heart J 2013; 34: 489

24. Sanguinamento gastro-intestinale Accertare in prima istanza la fonte del sanguinamento e l’entita’ delle lesioni che lo provocano attraverso l’esecuzione di un esame endoscopico in urgenza Per sanguinamenti di lieve entita’ con modesta riduzione dell’emoglobina  adottare un atteggiamento “wait and see” fino a decadimento dell’attivita’ anticoagulante dei NOACs In caso di sanguinamento maggiore procedere con l’interventistica praticata anche con la TAO tradizionale (clip, infiltrazioni perilesionali, emostatici locali) + PPI ev (anche in assenza di evidenze scientifiche)

25. In conclusione I NOACs sono efficaci tanto quanto gli Inibitori della vitamina K e complessivamente associati ad una riduzione dei sanguinamenti maggiori. Tutti quanti comportano una riduzione statisticamente significativa dei sanguinamenti endocranici Sono tutti dotati di breve emivita, con conseguente progressiva riduzione dell’attivita’ anticoagulante allontanandosi temporalmente dall’ultima somministrazione. L’emivita si modifica in relazione alla funzione renale e all’eta’ del paziente. Per nessuno di essi e’ attualmente disponibile un antidoto per uso clinico La ricerca scientifica e’ impegnata nell’ottimizzazione e standardizzazione dei test di laboratorio atti a rivelarne la presenza in circolo e l’impatto sulla coagulazione e nella formulazione di provvedimenti terapeutici efficaci in caso di sanguinamento o sovradosaggio