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药物化学

药物化学. 第四十一讲. 主讲教师：孙薇　　　　　　　　　　　　　　　　　　　学时： 56. 第九章 化学治疗药. 吉林大学药学院 药物化学教研室. 化学治疗药. 化学治疗概念的提出. 化学治疗的概念于 1908 年提出. 德国细菌学家 Ehrlich( 埃尔利希 ) — 发现砷凡钠明可治疗原虫感染 — 提出了 化学治疗药 的概念. 磺胺类药物 的发现与研究 —— 化学治疗的里程碑. 化学治疗药. 化学治疗. 用化学药物 抑制或杀灭 机体内的病原微生物、寄生虫以及恶性肿瘤，以缓解由它们所导致疾病的治疗。 ( 简称化疗）. 化学治疗药.

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Presentation Transcript

  1. 药物化学 第四十一讲 主讲教师：孙薇　　　　　　　　　　　　　　　　　　　学时：56

  2. 第九章化学治疗药 吉林大学药学院 药物化学教研室

  3. 化学治疗药 化学治疗概念的提出 化学治疗的概念于1908年提出 德国细菌学家 Ehrlich(埃尔利希) —发现砷凡钠明可治疗原虫感染 —提出了化学治疗药的概念 磺胺类药物的发现与研究 ——化学治疗的里程碑

  4. 化学治疗药 化学治疗 用化学药物抑制或杀灭机体内的病原微生物、寄生虫以及恶性肿瘤，以缓解由它们所导致疾病的治疗。(简称化疗）

  5. 化学治疗药 • The prevention or treatment of disease by the use of chemical substances. • The term is some times restricted to the treatment of infectious diseases with antibiotics and other drugs or to the control of cancer with antimetabolites and similar drugs. chemotherapy

  6. 化学治疗药 化学治疗药(chemotherapy agent) 除抗生素外用于抗微生物感染的药物称为化学治疗药。 是一类对寄生在人体中的细胞或细胞群有毒性而对宿主细胞无害的化学物质。

  7. 化学治疗药 第一节 喹诺酮类抗菌药 第六节 抗寄生虫药 第二节 抗结核药物 化学治疗药 第三节 磺胺类药物 及抗菌增效剂 第五节 抗病毒药物 第四节 抗真菌药物

  8. 喹诺酮类抗菌药 第一节 喹诺酮类抗菌药 (Quinolone Antimicrobial Agents) 1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸 1,4-二氢-4-氧代吡啶-3-羧酸 吡酮酸类抗菌药

  9. 喹诺酮类抗菌药 一、 喹诺酮类抗菌药的发展史 结构特征：6位引入氟原子；1，5，8位取代基改变；7位哌嗪基被其电子等排体取代。 药效特征：对革兰氏阳性菌和阴性菌均有效，对衣原体，支原体，军团菌及分枝菌有作用，现已成为临床上最常用的合成抗菌药。 结构特征：在7位引入哌嗪基 药效特征：抗菌活性↑，抗菌谱广，对革兰氏阳性菌和绿脓杆菌也有效，药动学性质得到改善，耐药性低，毒副作用小。 结构特征：氮杂萘核-4-酮-3-羧酸 药效特征：抗革兰氏阴性菌药物，对革兰氏阳性菌几乎无作用，t1/2短，口服吸收差，易产生耐药性。 第一代 萘啶酸 吡咯米酸 第二代 西诺沙星 吡哌酸 第三代 诺氟沙星

  10. 喹诺酮类抗菌药 诺氟沙星 环丙沙星 氧氟沙星 左氧氟沙星 斯帕沙星

  11. 喹诺酮类抗菌药 二、 喹诺酮类抗菌药的分类 按化学结构类型不同分类： 第一类 萘啶酸类 如：萘啶酸 第二类 噌啉羧酸类 如：西诺沙星 第三类 吡啶并嘧啶羧酸类 如：吡咯米酸、吡哌酸 第四类 喹啉羧酸类 如：诺氟沙星、环丙沙星

  12. 喹诺酮类抗菌药 按抗菌作用活性角度分类 1、抗革兰氏阴性菌药物：吡咯米酸 2、抗革兰氏阳性菌药物：吡哌酸 3、抗革兰氏阴、阳性菌药物：诺氟沙星 环丙沙星

  13. 喹诺酮类抗菌药 三、喹诺酮类抗菌药物的作用机制 研究发现，喹诺酮类药物以DNA螺旋酶和拓扑异构酶Ⅳ为靶点，可与二者形成稳定的复合物，抑制细菌细胞的生长和分裂，而起到抗菌作用。

  14. 喹诺酮类抗菌药 1、作用于DNA螺旋酶

  15. 喹诺酮类抗菌药 2、作用于拓扑异构酶Ⅳ 拓扑异构酶Ⅳ是在细菌壁的分裂中，对细菌和染色体分裂起关键作用的酶。

  16. 喹诺酮类抗菌药 四、喹诺酮类抗菌药物的构效关系 A环是抗菌作用必需的基本药效基团，变化较小。 B环可作较大改变,可以是苯环、吡啶环、嘧啶环。 5位以-NH2取代时活性最强。 5位取代可以从空间上干扰4位羰基与靶点的结合，取代基越大，干扰越强，抗菌活性越小。 2位引入取代基，活性↓或消失。 2位为N原子时，如西诺沙星，药动学性能有改善，但体外活性略低。 7位取代可增强抗菌活性，以取代或无取代的哌嗪基、吡咯基、吡咯烷基等五元、六元杂环取代为好。 5 4 6 3 B A 2 7 1 8 1位取代对抗菌活性贡献很大： （1）为脂肪烃时，以乙基或与乙基体积相似的乙烯基、氟乙烯基取代活性最强； （2）为脂环烃时，以环丙基取代为最佳，抗菌活性大于乙基取代； （3）为芳基时，以2，4-二氟苯基取代活性为佳。 6位以-F取代 （1）药物与细菌DNA螺旋酶的结合力增强2-17倍； （2）由于F原子的亲脂性，对细菌细胞壁的穿透能力增加1-70倍。 抗菌活性约增加30倍 3位羧基和4位羰基是化合物与DNA螺旋酶和拓朴异酶Ⅳ结合的位置，是抗菌活性不可缺少的部分，被其他基团取代时活性消失。 1,8位成环，形成的光学异构体之间活性有明显差异，S异构体活性强，如氧氟沙星的S异构体活性是R异构体的2倍。 8位可以为H、Cl、NO2、NH2、F，以F取代活性最好；CH3>H>OCH3>C2H5>OC2H5

  17. 喹诺酮类抗菌药 五、喹诺酮类抗菌药的代表药物 吡哌酸 pipemidic acid · 3H2O

  18. 喹诺酮类抗菌药 稠合环的命名： 一个确定为基本环，另一个确定为附加环，命名为“附加环并基本环”。 1、基本环的选择原则： （1）含N的为基本环； （2）无N时选含优先原子的为基本环，原子优先顺序为：O、S、N、P； （3）含杂原子多的为基本环； （4）含杂原子种类多相同时，选大环为基本环。 2、编号： 附加环以1、2、3、4……编号 基本环以a, b, c, d……编号 3、数字先后要与基本环的走向一致。 4、命名时，标取代基位置时要把稠合环重新编号。

  19. 喹诺酮类抗菌药 4 f e 结构和命名 3 5 d a 2 6 c b 1 嘧啶 基本环 吡啶 附加环 · 3H2O 8-乙基-5-氧-5，8-二氢-2-（1-哌嗪基）吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸三水合物 8-Ethyl-5,8-dihydro-5-oxo-2-(1-piperazinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylic acid

  20. 喹诺酮类抗菌药 理化性质 酸碱性 易溶于NaOH和冰醋酸，而在中性溶液中溶解度小。 稳定性 对光不稳定，遇光逐渐转变为污黄色。 临床用途 用于敏感革兰氏阴性菌和葡萄球菌所致的尿道、肠道及耳道炎。（吡哌酸+黄连素）

  21. 喹诺酮类抗菌药 诺氟沙星 氟哌酸 norfloxacin 本品是20世纪70年代开发出来的第一个上市的氟喹诺酮类药物。

  22. 喹诺酮类抗菌药 结构和命名 1-乙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸 1-Ethyl-6-Fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-quinolinecarboxylic acid

  23. 喹诺酮类抗菌药 理化性质 酸碱性 稳定性 （1）室温下相对稳定，光照下分解 （2）2mol/L盐酸回流50h，可生成69%脱羧产物。

  24. 喹诺酮类抗菌药 螯合反应 喹诺酮类药物与金属离子螯合,一方面降低了药物的抗菌活性，同时也使体内的金属离子流失，可引起缺钙和贫血。

  25. 喹诺酮类抗菌药 体内代谢 与葡萄糖醛酸结合 哌嗪环：N邻位C上羟化反应 → 酮 N-氧化 哌嗪开环

  26. 喹诺酮类抗菌药 合成路线 N-乙基化

  27. 喹诺酮类抗菌药 形成成螯合物，利用4位羰基氧的P电子向硼原子的空轨道转移的特征，增强诱导效应，活化7位的氯原子，钝化6位的氟原子，增高收率。

  28. 喹诺酮类抗菌药 临床用途 本品抗菌谱广，对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌均有效，对金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌、大肠杆菌等引起的全身感染疗效显著。临床上主要用于治疗膀胱炎、肾盂肾炎等尿路感染。

  29. 喹诺酮类抗菌药 盐酸环丙沙星 环丙氟哌酸 ciprofloxacin · HCl· H2O

  30. 喹诺酮类抗菌药 结构和命名 · HCl· H2O 1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸盐酸盐一水合物 1-Cycloporopyl-6-Fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-quinolinecarboxylic acid monohydrate

  31. 喹诺酮类抗菌药 理化性质 酸碱性 稳定性

  32. 喹诺酮类抗菌药 体内代谢

  33. 喹诺酮类抗菌药 合成路线

  34. 喹诺酮类抗菌药 临床用途 环丙沙星的抗菌谱与诺氟沙星相似，对大肠杆菌、绿脓杆菌等细菌的抑制活性明显优于其他同类药物及头胞菌素和氨基糖苷类抗生素。另外，环丙沙星对耐β-内酰胺类或庆大霉素的病原菌也有效，这使其在临床上被广泛应用。

  35. 喹诺酮类抗菌药 喹诺酮类药物的结构修饰 1. 保持对革兰氏阴性菌的高度活性 （1）进行5-氨基-8-氟取代 斯帕沙星 对革兰氏阴性菌的活性是环丙沙星的2-4倍。 （2）进行5-甲基-8-氟取代 妥美沙星

  36. 喹诺酮类抗菌药 2. 改善对革兰氏阳性菌的活性 5-氟基、8-甲氧基取代 7位哌嗪基被更复杂的双环碱取代 莫西沙星 对革兰氏阳性菌的活性是环丙沙星的4-10倍。

  37. 喹诺酮类抗菌药 3. 增加抗厌氧菌活性 8位以N替代C变为杂环 7位哌嗪被具有更多碱性基团取代的吡咯替代 吉米沙星 抗厌氧菌活性增加了2-4倍。

  38. ① 在3、4位可发生螯合反应； ② 光毒性； ③ 药物相互反应(与P450)； ④ 另有少数药物还有中枢毒性、胃肠 道反应和心脏毒性； 喹诺酮类抗菌药 喹诺酮类药物通常的毒性 这些毒性都与其化学结构相关

  39. 喹诺酮类抗菌药

  40. 喹诺酮类抗菌药 药物代谢动力学与化学结构的关系

  41. 化学治疗药 第一节 喹诺酮类抗菌药 第六节 抗寄生虫药 第二节 抗结核药物 化学治疗药 第三节 磺胺类药物 及抗菌增效剂 第五节 抗病毒药物 第四节 抗真菌药物

  42. 抗结核药物 第二节 抗结核药物 (tuberculostatics) 抗结核药的分类 合成抗结核药：异烟肼、盐酸乙胺丁醇 抗结核抗生素：利福平、卡那霉素、链霉素

  43. 抗结核药物 一、合成抗结核药 （一）合成抗结核药的发展史 1944年，发现苯甲酸和水杨酸能促进结核杆菌的呼吸。 对氨基水杨酸钠曾在临床上被广泛应用，主要用于耐药性复发性结核的治疗，但由于结核杆菌的耐药性和较严重的胃肠道反应，降低了其应用价值。目前仅作为二线抗结核药使用。 对氨基水杨酸 （1946年）

  44. 抗结核药物 1952年，抗结核药物研究的重点为合成具有-NH-CH＝S基团的化合物。 氨硫脲 有肝毒性 异烟醛缩氨硫脲

  45. 抗结核药物 对结核杆菌显示出强大的抑制和杀灭作用，对细胞内外的结核杆菌均显效，现已成为抗结核的首选药物之一。 异烟肼 异烟腙 丙酮酸异烟腙钙

  46. 抗结核药物 • 运用随机筛选方法，得到的。其分子中含两个构型相同的手性碳，有三个旋光异构体，右旋体的活性是内消旋体12倍，为左旋体的200-500倍，药用为右旋体。对其进行结构优化，但未能得到活性更好的衍生物。 盐酸乙胺丁醇

  47. 抗结核药物 喹诺酮类抗菌药 西莫沙星 司氟沙星 （1）1位一般为环丙基； （2）6、8位有氟取代，8位也可为-OCH3； （3）7位有杂环取代，通常为哌嗪和吡咯的衍生物。 环丙沙星

  48. 抗结核药物 代表药物 异烟肼 雷米封 isoniazid

  49. 抗结核药物 结构和命名 4 1 4-吡啶甲酰肼 4-pyridinecarboxylic acid hydrazide

  50. 抗结核药物 理化性质 1、与金属离子络合 酸性条件下，1：1络合，呈红色。 pH7.5时，2：1络合。 配制时应避免与金属器皿接触。

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